Resumen
Objetivo. El objetivo de este estudio fue evaluar la incidencia del sarcoma fibromixoide de bajo grado (LGFMS), presentar los resultados del tratamiento del LGFMS metastásico e investigar la importancia clínica del reordenamiento del gen FUS. Métodos. Este estudio incluyó a 14 pacientes consecutivos de LGFMS tratados en el Centro de Sarcoma de Aarhus en 1979-2010. Se realizó un análisis de hibridación fluorescente in situ (FISH) para el reordenamiento FUS en todos los pacientes. Resultados. La incidencia de LGFMS fue de 0,18 por millón, lo que representa el 0,6% de todos los sarcomas de tejidos blandos. Cuatro pacientes necesitaron múltiples biopsias/resecciones antes de que se hiciera el diagnóstico correcto. Cuatro pacientes experimentaron una recidiva local y tres desarrollaron metástasis. El tratamiento del LGFMS metastásico varió desde la quimioterapia multiagente hasta la cirugía repetida y selectiva de las metástasis operables. La mejor respuesta a la quimioterapia fue la estabilización a corto plazo de la progresión de la enfermedad, observada con Trabectedin. La prevalencia de la ruptura del FUS fue del 21,4%. No encontramos diferencias significativas en las características clínicas y los resultados en correlación con la ruptura del FUS. Conclusión. La LGFMS es una enfermedad rara con múltiples desafíos. En nuestro estudio, la ruptura del FUS no se asoció con la recurrencia local o las metástasis. Hasta la fecha, el único tratamiento que resulta en períodos libres de enfermedad es la cirugía; sin embargo, es necesario seguir investigando en el manejo del LGFMS metastásico.
1. Introducción
El sarcoma fibromixoide de bajo grado (LGFMS) se caracteriza por su aspecto histológico relativamente benigno con células fusiformes en un patrón vertiginoso, así como áreas colagenizadas y mixoides . El aspecto histológico heterogéneo hace que el diagnóstico sea difícil. A pesar del aspecto histológico benigno y de bajo grado, los primeros estudios de LGFMS diagnosticados retrospectivamente han mostrado un comportamiento biológico distinto, con un potencial de metástasis relativamente alto y atípico, lo que hace que el diagnóstico correcto de LGFMS sea importante . Probablemente debido a las dificultades en el diagnóstico del LGFMS, la incidencia no ha sido descrita previamente.
El LGFMS plantea muchos retos clínicos. El potencial metastásico plantea la cuestión de si la cirugía sola, que es el tratamiento estándar para otros sarcomas de tejidos blandos de bajo grado, es suficiente. El potencial metastásico atípico, con localizaciones atípicas de las metástasis y recaídas mucho tiempo después del tratamiento primario, afecta a la elección del mejor método de imagen, así como a la duración óptima del seguimiento. La falta de sensibilidad a la radioterapia y a la quimioterapia hace que sea importante identificar a los pacientes con alto riesgo de metástasis y obtener más información sobre el curso de su enfermedad y el tratamiento, con el fin de evaluar y mejorar la estrategia de tratamiento.
Estudios anteriores han demostrado que la translocación cromosómica t(7;16)(q32-34; p11), que produce un gen de fusión FUS/GREB3L2, es característica del LGFMS; sin embargo, el significado clínico de la translocación sigue siendo incierto.
El objetivo de este estudio fue evaluar la incidencia del LGFMS, presentar los resultados del tratamiento del LGFMS metastásico e investigar el significado clínico de la reordenación del gen FUS.
2. Pacientes y métodos
Los pacientes con LGFMS se identificaron utilizando una base de datos clínica danesa validada y basada en la población, el Registro de Sarcoma de Aarhus (ASR). Desde 1979, el tratamiento de los pacientes con sarcoma en el oeste de Dinamarca se ha centrado en el Centro de Sarcoma del Hospital Universitario de Aarhus, que abarca una población de aproximadamente 2,5 millones de habitantes. Todos los pacientes tratados en el centro desde 1979 han sido registrados en el ASR. El ASR recoge datos básicos de los pacientes, datos específicos sobre las características del tumor y el tratamiento, y datos sobre el seguimiento, la recidiva local y las metástasis a distancia. Los datos del ASR se han validado sistemáticamente y se ha comprobado que están basados en la población, con una exhaustividad del 85,3%, a nivel individual.
Los criterios de inclusión para este estudio fueron los pacientes registrados en el ASR entre 1979 y 2010 con un fibrosarcoma de bajo grado, lo que dio lugar a un total de 30 pacientes. Las secciones de tejido teñidas con hematoxilina y eosina de los 30 pacientes fueron revisadas por un patólogo experto en sarcomas, y en base a la histopatología característica se diagnosticaron retrospectivamente 14 casos de LGFMS (Figuras 1(a) y 1(b)).
(a)
(b)
(a)
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Sarcoma fibromixoide de bajogrado de sarcoma fibromixoide con (a) partes fibrosas (incluyendo indicios de rosetas colágenas) en la parte superior izquierda y partes mixoides enfrente (caso 1) H&E 100 y (b) partes mixoides con células fusiformes clásicas y vasos finos curvilíneos (caso 14) H&E 200.
La incidencia de LGFMS en el oeste de Dinamarca se evaluó como una tasa de incidencia (IR) por millón de habitantes en el período de 1979 a 2010. Los datos sobre el tamaño de la población de Dinamarca occidental en este período se obtuvieron de StatBank Denmark, una base de datos que contiene información estadística detallada sobre la sociedad danesa, incluyendo el número de ciudadanos por año natural . La proporción de LGFMS se evaluó en relación con todos los sarcomas de tejidos blandos, incluida la fibromatosis agresiva, en el ASR.
Los expedientes médicos de los 14 pacientes se recuperaron tanto del Departamento de Cirugía Ortopédica como del Departamento de Oncología, y se revisó el curso de la enfermedad.
El análisis de hibridación fluorescente in situ (FISH) para FUS break-apart (que indica la translocación FUS/CREBL3L2) se realizó en secciones de tejido fijadas en formol e incluidas en parafina de los 14 pacientes, en el Departamento de Patología del Hospital Universitario de Aarhus, Dinamarca, utilizando los siguientes kits: Abbott: Vysis FUS Break Apart FISH Probe Kdit, código 3N58-20 y Dako: Histology FISH Accessory Kit, código K5799. Las secciones de tejido se puntuaron evaluando 200 núcleos tumorales no superpuestos por muestra, y el reordenamiento en más del 10% de las células se consideró un resultado positivo. Tres de los casos habían sido analizados previamente en el Departamento de Patología del Hospital Universitario de Copenhague, Dinamarca; sin embargo, los análisis se repitieron para garantizar una evaluación uniforme.
Los pacientes que dieron positivo en el reordenamiento FUS se compararon con los pacientes que dieron negativo según la edad, el sexo, la recidiva local, las metástasis y el tamaño del tumor utilizando la prueba -, la prueba de chi-cuadrado y la prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney, respectivamente. Todas las pruebas fueron de dos caras, y un valor de <0,05 se consideró significativo. Los análisis se realizaron con el software estadístico Stata, versión 11.2.
3. Resultados
3.1. Población de LGFMS
En total, se identificaron 14 casos de LGFMS en el Registro de Sarcomas de Aarhus, lo que corresponde a una IR bruta de 0,18 por millón (IC del 95%: 0,10-0,30) en el oeste de Dinamarca entre 1979 y 2010 y al 0,6% (IC del 95%: 0,4-1,1) de los sarcomas de tejidos blandos diagnosticados, incluida la fibromatosis agresiva. La tabla 1 presenta la información clínica de cada paciente. Había cinco hombres (36%) y nueve mujeres (64%), y la mediana de edad en el momento del diagnóstico era de 36 años (rango 8-65 años). El tumor primario estaba localizado en la extremidad proximal o en el tronco en 11 de los pacientes y subfascial en 13 de ellos. La mediana del tamaño del tumor en el momento del diagnóstico fue de 4,5 cm (rango 2-26 cm).
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3.2. Diagnóstico del LGFMS
El programa de diagnóstico estándar en el Centro de Sarcoma de Aarhus incluye un examen clínico, una resonancia magnética (RM) del área del tumor, una radiografía de tórax o una tomografía computarizada (TC) y una biopsia con aguja gruesa o incisional.
Al revisar los expedientes médicos de los 14 pacientes, descubrimos que hacer el diagnóstico histopatológico correcto del LGFMS fue difícil en cinco casos. El caso 1 fue sometido a repetidas biopsias y resecciones de tumor primario, recidivas locales y metástasis durante un período de 11 años en el que el diagnóstico varió de un tumor fibromatoso benigno a fibromatosis agresiva, neurofibroma y neurofibromatosis, antes de que se hiciera el diagnóstico de LGFMS. En los casos 9 y 12 las biopsias con aguja gruesa mostraron lesiones benignas, y el diagnóstico de LGFMS sólo se hizo en la resección final. En los casos 13 y 14 se realizaron múltiples biopsias con aguja gruesa y por incisión del tumor primario y/o de las metástasis, todas ellas no concluyentes y sin poder determinar si las lesiones eran benignas o malignas, antes de que se realizara el diagnóstico de LGFMS.
En un caso (caso 14) se utilizó la tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET-CT) como parte del programa diagnóstico. Inicialmente el paciente se presentó con tumores en el pulmón derecho y en el mediastino, diagnosticados en una TC. El TEP-TC sólo mostró lesiones ligeramente positivas en el pulmón derecho y ninguna lesión positiva en otros lugares. Sin embargo, sólo tres meses más tarde un TAC mostró el crecimiento de un tumor en el glúteo, en comparación con el TEP-TC anterior, que tras su extirpación se asumió que era el tumor primario. Para determinar el estado de la enfermedad se realizó un nuevo PET-TC un año después, que reveló tres nuevas lesiones en el lado izquierdo: una en la zona pélvica (Figura 2(a)) y dos en el muslo (Figura 2(b)). Se realizó una resonancia magnética antes de la operación, que sorprendentemente reveló una lesión adicional en el músculo glúteo del lado derecho (Figura 2(c)), no vista en el PET-TC (Figura 2(d)).
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
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Imagen de la zona pélvica en el caso 14. TEP-TC que muestra tres lesiones positivas en el lado izquierdo: una en la zona pélvica (a) y dos en el muslo (b). Resonancia magnética que muestra una lesión adicional en el músculo glúteo del lado derecho (c), no positiva en el PET-TC (d).
3.3. Tratamiento del LGFMS localizado
En el momento del diagnóstico 12 pacientes presentaban la enfermedad localizada. El tratamiento estándar en el Centro de Sarcoma de Aarhus fue la cirugía con un margen amplio previsto. Los márgenes quirúrgicos se definieron según los principios de Enneking. Los márgenes se clasificaron como marginales si la incisión estaba dentro de las pseudocápsulas, o como amplios si el tumor estaba rodeado por un manguito de tejido normal. El margen quirúrgico fue amplio en cuatro casos y marginal en ocho. Un caso fue tratado con radioterapia adyuvante, 50 Gray (Gy) en 25 fracciones después de una escisión marginal. Se observaron recidivas locales, sin evidencia de metástasis a distancia, en cuatro casos. Estas fueron, al igual que los tumores primarios, tratadas con cirugía sin terapia adyuvante.
3.4. Tratamiento del LGFMS metastásico
En total, tres pacientes desarrollaron metástasis. Dos casos presentaban enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico, mientras que un caso desarrolló metástasis tras la extirpación de tres recidivas locales consecutivas. El tratamiento del LGFMS metastásico fue diferente.
El caso 1 se presentó con enfermedad localizada inicialmente y desarrolló metástasis en el pulmón y el retroperitoneo 12 años después del primer tratamiento. Durante los siguientes 12 años la paciente fue tratada con varios tipos de quimioterapia, incluyendo Ifosfamida, Doxorubicina, Imatinib, Trabectedina, Gemcitabina, Docetaxel y radioterapia paliativa. Durante el tratamiento, la paciente desarrolló metástasis en la pared abdominal, en la región antecubital y en la región intraabdominal y falleció 4 meses después del último tratamiento, a la edad de 32 años. La mejor respuesta a la quimioterapia se observó durante el tratamiento con Trabectedin. La paciente fue tratada en dos periodos recibiendo 8 y 6 series, respectivamente, ambas con estabilización de la progresión previa.
El caso 13 presentaba múltiples metástasis pulmonares con afectación pleural y un tumor primario glúteo. La paciente fue tratada con 7 series de Doxorubicina. A los 19 meses de finalizar el tratamiento, el TAC mostró una progresión de las metástasis pulmonares. Sin embargo, la paciente no presentaba síntomas y se mostraba reacia a recibir nueva quimioterapia, por lo que se acordó esperar a la evolución. El tratamiento con Trabectedin se inició tras una nueva progresión de las metástasis pulmonares, así como el desarrollo de una metástasis hepática y un tumor satélite glúteo. Tras 12 series de Trabectedin, con enfermedad estable, un TAC mostró progresión y se suspendió el tratamiento. Actualmente se ha iniciado el tratamiento con antiestrógenos, Tamoxifeno.
El caso 14 fue tratado únicamente con cirugía, sin radio ni quimioterapia adyuvante. La paciente fue tratada por metástasis en los pulmones inicialmente, así como 5 y 11 meses después del primer tratamiento. El tumor primario, localizado en la zona glútea, fue descubierto y extirpado 3 meses después. Además, la paciente fue tratada por metástasis en el braquio a los 17 y 28 meses, en la pelvis y el muslo bilateralmente a los 19 meses, y en el retroperitoneo a los 30 meses después del primer tratamiento. En el momento de este estudio la paciente llevaba 4 meses libre de enfermedad.
3.5. Seguimiento
Los pacientes fueron seguidos con controles clínicos en el Centro del Sarcoma entre 2,5 y 24,3 años, con una mediana de 5,0 años. En el momento de este estudio, ocho pacientes (57,1% (IC del 95%: 28,9-82,3)) estaban libres de enfermedad y no habían tenido ninguna recaída. Tres pacientes (21,4% (IC del 95%: 4,7-50,7)) sólo experimentaron una recidiva local, tras un intervalo libre de enfermedad de 1,9 a 17,5 años. La evolución de la enfermedad fue más compleja, con metástasis a distancia, en los tres casos restantes (21,4% (IC del 95%: 4,7-50,7)), como se describe en detalle en la sección anterior. En dos de los tres pacientes con metástasis, el tumor primario estaba localizado en la zona glútea, lo que significa que el 50% (IC 95%: 7-93) de los pacientes con un tumor glúteo desarrollaron metástasis. El tumor primario se localizó en la zona pélvica en el último caso metastásico.
3.6. FUS Break-Apart
En tres casos (21,4% (IC del 95%: 4,7-50,7)), los casos 4, 6 y 12, se encontró con el análisis FISH una ruptura en el gen FUS (que indica la translocación FUS/CREBL3L2) con un 85%, 35% y 95% de reordenamiento, respectivamente. Al comparar los pacientes que dieron positivo en la prueba de ruptura de FUS con los pacientes que dieron negativo, no hubo diferencias en cuanto a la edad (30 (IC del 95%: 0-62) frente a 37 (IC del 95%: 23-50) años, ), el sexo (67% (IC del 95%: 1-91) frente a 64% (IC del 95%: 31-89) mujeres, ), tamaño del tumor (6 (rango 3-26) frente a 4 (rango 2-25) cm, ), recidiva local (33% (IC 95% 1-91) frente a 27% (IC 95% 6-61), ) y metástasis (0% (IC 95% 0-71) frente a 27% (IC 95% 6-61), ). El caso 6 experimentó una recurrencia local después de 4,1 años, mientras que los casos 4 y 12 estaban libres de enfermedad después de 5,0 y 3,4 años de seguimiento, respectivamente.
4. Discusión
La incidencia de 0,18 por millón reportada en este estudio es, como se esperaba, baja. La incidencia de este raro tipo de sarcoma no se ha comunicado previamente, probablemente debido a la dificultad relativa al diagnóstico, así como a la superposición de las características histológicas con las neoplasias benignas y de alto grado. Los pacientes suelen ser diagnosticados erróneamente con fibromatosis, neurofibroma o histiocitoma fibroso maligno en lugar de LGFMS . En un esfuerzo por identificar todos los casos de LGFMS en nuestro período de estudio, se revisaron retrospectivamente los cortes patológicos de todos los pacientes con un fibrosarcoma de bajo grado. Los pacientes con fibromatosis agresiva en el ASR han sido revisados en relación con un estudio publicado anteriormente; sin embargo, los pacientes con ciertos tumores bien definidos con características histológicas superpuestas, por ejemplo, el histiocitoma fibroso benigno profundo y la fascitis nodular, no están registrados en el ASR y, por tanto, no han sido revisados. Además, el ASR, que se utilizó como fuente de datos para identificar a los pacientes con fibrosarcoma de bajo grado, no es una referencia perfecta. La exhaustividad es del 85,3% a nivel individual, por lo que el 14,7% de la población no fue consultada adecuadamente. La incidencia encontrada en este estudio es, por tanto, una estimación conservadora.
Las características de los pacientes fueron consistentes con los hallazgos de otros estudios de pacientes con LGFMS, con ocurrencias en pacientes de mediana edad, principalmente localizados subfascialmente en las extremidades proximales y el tronco. Nuestro estudio mostró que la mayoría (64%) de los pacientes eran mujeres. La distribución por sexos difiere entre los estudios publicados, y el pequeño número de pacientes en cada estudio hace que estos resultados sean ambiguos.
El aumento del uso de la PET-TC en la determinación del estado de la enfermedad plantea un problema potencial, en el caso del LGFMS. El tumor primario del glúteo en el caso 14 fue PET negativo en la exploración inicial y, por tanto, no se extirpó hasta 3 meses después. Además, la metástasis en la región glútea derecha sólo era visible en la resonancia magnética adicional. Por lo tanto, la PET-TC debe utilizarse con precaución en los pacientes con LGFMS, especialmente en los casos con una presentación inusual del tumor, y tal vez una resonancia magnética de cuerpo entero sea superior para determinar la diseminación de la enfermedad. El comportamiento atípico del LGFMS con un riesgo relativamente alto de metástasis también indica que es necesario un programa de seguimiento vigoroso con imágenes, por ejemplo, TC o RM de cuerpo completo.
En nuestro estudio, 3 de 14 pacientes (21%) desarrollaron metástasis a distancia en localizaciones anatómicas no pulmonares. En general, los sarcomas de tejidos blandos de bajo grado rara vez hacen metástasis, mientras que los sarcomas de alto grado suelen hacer metástasis hematógena a los pulmones . Las metástasis a los ganglios linfáticos o a otras localizaciones anatómicas son, por lo general, poco frecuentes, excepto en unos pocos subgrupos bien definidos con patrones atípicos de metástasis, por ejemplo, el liposarcoma mixoide . Estudios anteriores informan de que la tasa de metástasis en el LGFMS varió del 5% al 41%; sin embargo, es probable que los estudios que informan de las proporciones más altas sobreestimaran la tasa metastásica, al incluir mayoritariamente a pacientes con metástasis inexplicables .
Interesantemente, todos los pacientes con enfermedad metastásica tenían su tumor primario localizado en la zona del tronco inferior (glúteo/pélvico). Debido al pequeño número de pacientes, esto puede ser simplemente una coincidencia, y al revisar la literatura no hubo una tendencia clara a que los tumores localizados en esta área se asocien con un curso más agresivo;d sin embargo, vale la pena notarlo.
El tratamiento de estos tumores de bajo grado con alto potencial metastásico es difícil. El abordaje «tradicional» de los sarcomas de bajo grado es la extirpación quirúrgica, sin terapia adyuvante, ya que la recidiva, si la hay, suele ser local. Sin embargo, en los casos presentados en este estudio, este enfoque es inadecuado o imposible debido a las múltiples lesiones. Debido al bajo grado de malignidad y, por tanto, a la baja tasa mitótica, no se espera que el LGFMS sea muy quimiosensible o radiosensible. La mejor respuesta a la quimioterapia en nuestro estudio fue la estabilización a corto plazo de la progresión de la enfermedad, observada con Trabectedin. Sin embargo, la falta de respuesta del tumor puede indicar que esto se debió a la historia natural del propio tumor más que a cualquier efecto del fármaco. Una búsqueda en la literatura existente no reveló ninguna política de tratamiento respecto al uso de quimio y radioterapia, y los conocimientos y la experiencia actuales sobre cómo tratar a los pacientes con LGFMS metastásico son escasos. Una revisión reciente sugirió que la Trabectedina podría ser particularmente eficaz en los sarcomas de tejidos blandos relacionados con la translocación . Dado que el LGFMS puede considerarse relacionado con el gen de fusión FUS/GREB3L2, el uso de Trabectedin podría ofrecer algún beneficio. Desafortunadamente, los dos casos tratados con quimioterapia en nuestro estudio fueron negativos para la fusión FUS.
De los tres casos con LFGMS metastásico en nuestro estudio, uno está actualmente libre de enfermedad. En la actualidad, la cirugía es el único tratamiento que da lugar a periodos libres de enfermedad; sin embargo, es necesario seguir investigando el manejo de los tumores de bajo grado metastásicos y, en este contexto, es crucial la discusión de considerar el «no tratamiento» como estrategia.
En nuestro estudio se encontraron tres casos (21,4%) positivos a la ruptura de FUS. La proporción de casos de LGFMS positivos para el break-apart de FUS reportados en la literatura existente varía considerablemente. En consonancia con nuestros hallazgos, Panagopoulos et al. informaron de 12 casos positivos de 59 pacientes con LGFMS; sin embargo, otros estudios han mostrado proporciones de casos positivos que oscilan entre el 81,1% y el 96%. La gran variación en la proporción de casos positivos en los distintos estudios podría explicarse por las diferencias en las prácticas locales y los criterios de inclusión. Mientras que el diagnóstico del LGFMS se realiza «tradicionalmente» en base al aspecto histológico característico, algunos centros utilizan el análisis de ruptura del FUS como parte del diagnóstico, lo que da lugar a una proporción, no sorprendente, elevada de casos positivos. En consonancia con los resultados de otros estudios, no hubo diferencias significativas en cuanto a la edad, el sexo, el tamaño del tumor, la recidiva local o la metástasis cuando se compararon los pacientes que dieron positivo en el análisis FUS break-apart con los que dieron negativo. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el 0% en el grupo positivo a la ruptura de FUS desarrolló metástasis en comparación con el 27% en el grupo negativo a la ruptura de FUS, por lo que se puede cuestionar si realmente hay una diferencia que no se puede detectar debido al pequeño tamaño de la muestra.
5. Conclusiones
En conclusión la LGFMS es una enfermedad rara con múltiples retos, como los descritos en nuestros casos: el diagnóstico de la LGFMS, y la determinación del estado de la enfermedad, así como la estrategia de tratamiento en los casos con enfermedad metastásica. No se observaron respuestas aparentes a la quimioterapia y, en la actualidad, la cirugía es el único tratamiento que da lugar a períodos libres de enfermedad. La prevalencia de la ruptura del FUS en nuestro estudio fue del 21,4%. No encontramos diferencias significativas en cuanto a la recidiva local o las metástasis en proporción a la ruptura del FUS. Hasta la fecha, nuestro conocimiento del LGFMS es todavía escaso, y es esencial seguir investigando la naturaleza de la enfermedad para diagnosticar y tratar el LGFMS de forma óptima.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos
El estudio fue apoyado por subvenciones de la Universidad de Aarhus. Nuestro más sincero agradecimiento a Karin Hjorthaug y Anne Grethe Jurik por proporcionar las ilustraciones de PET-CT y MRI y al Departamento de Patología por realizar el análisis FISH. Este estudio fue aprobado por la Agencia Danesa de Protección de Datos (2007-58-0010) y la Autoridad Danesa de Salud y Medicamentos (7-604-04-2/262/KWH).