Na Convenção Constitucional do Estado da Louisiana de 1879, os líderes políticos afro-americanos P.B.S. Pinchback, Theophile T. Allain e Henry Demas propuseram a fundação de uma instituição de ensino superior “para a educação de pessoas de cor”. Louisiana antes da Guerra Civil Americana tinha uma classe estabelecida de pessoas livres de cor, que eram frequentemente proprietários e educados; mantiveram essa tradição para os seus filhos.
Em 1880, a Assembleia Geral da Louisiana fundou a então chamada Southern University for Colored Students, originalmente localizada em Nova Orleães. A Southern abriu as suas portas em 7 de Março de 1881 com 12 estudantes. A escola foi realizada durante algum tempo no antigo Templo do Sinai de Israel na Rua Calliope, entre as ruas St. Charles e Camp.
Em 1890, a legislatura designou a Southern como uma faculdade de concessão de terras para negros, a fim de continuar a satisfazer os requisitos federais no âmbito do programa de concessão de terras para apoiar o ensino superior para todos os estudantes do estado, apesar de ter um sistema segregado. Estabeleceu um departamento agrícola e mecânico.
O “Guia Picayune de Nova Orleães” de 1904 descreveu a Universidade, depois no bloco 5100 da Rua Magazine em Uptown New Orleans, como “para a educação de pessoas de cor”. A coeducação está em vigor aqui. A escola é excelente e a instrução de um carácter avançado”.
Por causa do crescimento contínuo e da falta de terra para expansão, em 1914 a universidade mudou-se para Scotlandville, ao longo de Scott’s Bluff virada para o rio Mississippi e a norte de Baton Rouge. Agora absorvida pela capital, esta área está incluída como destino histórico do African American Heritage Trail da Louisiana.
O primeiro presidente da que é agora conhecida como Southern University em Baton Rouge foi o Dr. Joseph Samuel Clark. Clark, um líder afro-americano de Baton Rouge. Ele tinha liderado o Colégio Baton Rouge e a Associação de Professores de Cor da Louisiana.
Em 1921, a Convenção Constitucional da Louisiana autorizou a reorganização e expansão da Universidade do Sul; o Acto Legislativo 100 de 1922 previa que a instituição fosse reorganizada sob o controlo do Conselho Estatal de Educação. Clark presidiu à Universidade do Sul durante a sua expansão resultante. A matrícula de estudantes cresceu de 47 para 500, e dois dos primeiros edifícios da escola foram construídos durante este período.
O Sistema de Escola Laboratorial da Universidade do Sul começou a funcionar em Setembro de 1922. A Escola de Laboratório foi acreditada pela primeira vez pela Associação de Faculdades e Escolas do Sul em 1936, tendo conferido mais de 5.000 diplomas do ensino secundário desde o seu início. Clark presidiu até à sua reforma em 1938.
O filho de Clark, Dr. Felton Grandison Clark, foi nomeado presidente nesse ano. Ele tinha sido reitor na Southern desde 1934. A Escola Estatal para Surdos e Cegos Negros foi criada aqui em 1938, sob a supervisão da Universidade do Sul. Em 1943, a universidade foi visitada pela Primeira Dama, Eleanor Roosevelt. F. G. Clark gerou muito mais expansão da universidade: 33 dos 114 edifícios actuais foram erguidos durante os seus 30 anos de mandato. A matrícula dos estudantes cresceu de 500 para quase 10.000 estudantes no final do seu mandato.
p>Até ao ensino estatal segregado, a Faculdade de Direito da LSU recusou admitir Charles J. Hatfield, III, um licenciado afro-americano que entrou com um processo judicial em 1946 para obter educação profissional no Estado. Uma convenção especial da Louisiana estabeleceu um programa de direito em 1947 na Southern University; é agora conhecida como Southern University Law Center. F. G. Clark expandiu centros afiliados à Southern University, fundando a Southern University em New Orleans (SUNO) (1956) e a Southern University em Shreveport (SUSLA) (1964). Foram oficialmente incorporados pela legislatura no sistema da Universidade do Sul em 1974.
Em 1969, Clark reformou-se e o Dr. G. Leon Netterville foi seleccionado como presidente. A 16 de Novembro de 1972, num segundo dia de protestos enquanto os estudantes argumentavam para serem incluídos na determinação das políticas e decisões administrativas, Denver Smith e Leonard Brown foram fuzilados durante um protesto no exterior do Antigo Auditório (actualmente o Museu de Arte da Universidade do Sul). Os assassinatos nunca foram resolvidos, mas os estudantes foram mortos com tiros, que os delegados do xerife estavam a utilizar. Estes dois estudantes estiveram envolvidos com “Students United”, um grupo de activistas estudantis. O governador e o gabinete do xerife negaram que o seu povo fosse responsável pelas mortes. O governador Edwin Edwards ordenou o encerramento temporário do campus, e este foi patrulhado por tropas para manter a paz.
A instituição continuou a crescer. Em 1974, uma sessão especial na Legislatura da Louisiana estabeleceu o Sistema Universitário do Sul, com Jesse N. Stone de Shreveport como seu presidente. O sistema consiste na Southern University e A&M College, Baton Rouge (SUBR); Southern University, New Orleans (SUNO); Southern University Law Center (SULC); Southern University Agricultural Center (SUAC); e Southern University, Shreveport (SUSLA). A SUSLA é um colégio de dois anos, com deslocação pendular.
O Museu de Arte da Universidade do Sul em Shreveport foi designado como destino do trilho do património afro-americano da Louisiana.
Em 1978, o legislador fundiu a Escola para Surdos do Sul com a Escola para Surdos da Louisiana, transferindo temporariamente os estudantes para o Campus Norte de Mayflower, durante a construção do novo Campus Sul. Em 1985, entraram nos novos edifícios no Sul.
Entre 1970 e 1990, a universidade inscreveu consistentemente mais de 10.000 estudantes e obteve o título de maior HBCU da nação.
Entre 2004 e 2013, a Universidade do Sul classificou-se em 4º lugar na nação para a instituição de bacharelato de origem masculina de doutorados negros.