Uma Complicação Rara de Trimethoprim-Sulfamethoxazole: Meningite Asséptica Induzida

Abstract

Meningite Asséptica Induzida por Drogas é um diagnóstico raro mas desafiante, mais comummente relatado com anti-inflamatórios não esteróides e antibióticos. O trimetoprim/sulfametoxazol é uma sulfonamida amplamente utilizada na prática clínica para o tratamento e profilaxia de várias infecções. A meningite asséptica induzida por fármacos, quando observada com trimetoprim/sulfametoxazol, ocorre predominantemente em doentes com algum grau de comprometimento imunitário e é menos comumente observada em indivíduos imunes competentes. O paciente apresenta frequentemente os sintomas clássicos da meningite. O diagnóstico precoce é importante, uma vez que a cessação do antibiótico leva a uma rápida melhoria clínica. A meningite asséptica induzida por trimetoprim/sulfametoxazol tem sido subreportada ao programa FDA/MED-WATCH. Aqui relatamos dois casos de trimetoprim/sulfametoxazol: um indivíduo imune competente e um indivíduo imune comprometido, ambos apresentando sinais de meningite e um exercício infeccioso negativo. O trimetoprim/sulfametoxazol é uma reacção adversa incomum e misteriosa a um antibiótico comummente utilizado. Deve ser considerado no diagnóstico diferencial de pacientes que apresentam sinais e sintomas agudos de meningite, especialmente após terem sido descartadas causas infecciosas.

1. Introdução

Meningite é uma condição inflamatória das meninges que é geralmente causada por uma infecção viral ou bacteriana. É importante diferenciar a etiologia da meningite em asséptica e bacteriana devido às diferenças na gravidade da doença, modalidades de tratamento, e implicações prognósticas. A meningite asséptica refere-se à inflamação meníngea que não é causada por infecção bacteriana, como evidenciado pela cultura de líquido cefalorraquidiano (LCR) bacteriano negativo. Drogas, vírus e doenças malignas são causas conhecidas de meningite asséptica. A meningite asséptica induzida por drogas (DIAM) é uma reacção adversa incomum e misteriosa a certos medicamentos, mais comummente AINEs e antibióticos. Trimethoprim/sulfametoxazol (TMP-SMX) é uma combinação antibiótica amplamente utilizada para a profilaxia e tratamento de infecções. O TMP-SMX tem uma excelente penetração de tecido, por exemplo, no osso, próstata, e sistema nervoso central (SNC). Raras mas por vezes fatais reacções têm ocorrido com o uso de sulfonamidas. Estas reacções, entre muitas outras, incluem a meningite asséptica. O DIAM visto com TMP-SMX ocorre predominantemente em doentes com algum grau de comprometimento imunitário resultante do VIH/SIDA, transplante de órgãos, doença vascular do colagénio, e malignidade. Isto é lógico, pois estes indivíduos são muito mais propensos a requerer TMP-SMX para profilaxia ou tratamento do que os jovens imunocompetentes, onde o DIAM de TMP-SMX raramente é visto. Aqui relatamos dois casos de TMP-SMX induzidos por meningite asséptica (TSIAM) em hospedeiros imunocompetentes e imunodeprimidos, respectivamente.

2. Caso 1

Uma mulher de 26 anos de idade sem antecedentes médicos significativos apresentada ao departamento de emergência (DE) com uma dor de cabeça grave e febre durante 2 dias. A dor foi localizada na parte superior da cabeça e irradiada para o pescoço. Ao exame ela estava em grave sofrimento devido à dor de cabeça, estava taquicárdica, e tinha uma febre de 101,1°F. Ela tinha rigidez nucal e o sinal de Kernig era positivo. O resto do exame físico foi normal. Dados laboratoriais revelaram uma contagem de glóbulos brancos (leucócitos) de 6000/cm3, hematócrito de 38,8%, e uma química sanguínea normal. O exame toxicológico da urina e a urinálise e a cultura da urina foram negativos. Uma radiografia ao tórax foi normal, o electrocardiograma mostrou taquicardia sinusal, e uma tomografia computorizada não-contraste da cabeça foi normal. Foi submetida a uma punção lombar e foi iniciada com vancomicina empírica intravenosa (IV), ceftriaxona, e aciclovir para possível meningite bacteriana com base na história e exame. A análise do líquido cerebrospinal (LCR) mostrou glicose 51 mg/dL, proteína 110 mg/dL, WBC 152/μL, contagem de glóbulos vermelhos 2/μL, monócitos 16%, e neutrófilos polisseclomerados 28%. A coloração de gram do LCR não mostrou células polimorfonucleares (PMNs), poucas células mononucleares, e nenhuma bactéria. A cultura do LCR e a reacção em cadeia do vírus Herpes Simplex polimerase (PCR) foram negativas. Foi solicitada uma consulta sobre doenças infecciosas (ID). Em mais interrogações deu um historial de utilização de TMP-SMX para uma UTI antes da admissão. Após completar o curso de três dias de TMP-SMX ela tinha desenvolvido dores nas costas seguidas de fortes dores de cabeça e febre. Dada a sua apresentação clínica, a falta de provas de uma etiologia infecciosa nos estudos do LCR, e a relação temporal com a utilização de TMP-SMX, foi feito um diagnóstico de meningite asséptica. Os antibióticos IV foram suspensos por recomendação de identificação e os seus sintomas completamente resolvidos com cuidados de apoio. Teve alta para casa em condições estáveis após três dias e foi aconselhada a evitar TMP-SMX no futuro.

3. Caso 2

Um homem de 48 anos de idade com 20 anos de história de infecção por HIV apresentado ao nosso DE com dores de cabeça e rigidez no pescoço durante cinco dias. O paciente também relatou febre, fotofobia, mialgias difusas, e artralgia. Negou alterações de visão, ataxia, afasia, tosse, diarreia, contactos com doentes, e viagens recentes. O doente tinha sido reiniciado num regime antiretroviral (Etravirina 200 mg BID, Raltegravir 400 mg BID, Ritonavir 100 mg BID, e Darunavir 600 mg BID) quatro semanas antes, após um ano de interrupção. A dupla força profiláctica TMP-SMX (800 mg/160 mg) uma tabulação diária e azitromicina 12.000 mg por semana também tinha sido iniciada nessa altura. A sua carga viral HIV-1 mais recente era de 80.000 cópias/mL e a contagem de células CD4 era de 58/μL. Após apresentação, o doente encontrava-se em grave sofrimento devido à dor de cabeça e fotofobia. A temperatura à admissão era de 100,1°F com um ritmo cardíaco de 90/min. Ao exame físico, o paciente apresentava rigidez nucal juntamente com sinais positivos de Kernig e Brudzinski. O resto do exame físico não foi notável.

Análises de FCSF mostraram WBC de 11/μL, com linfócitos 49%, monócitos 28%, e PMNs 16%. A glicose era 60 mg/dL, a proteína 79 mg/dL, e a coloração grama era negativa. A tomografia e a ressonância magnética do cérebro estavam normais. Antígeno criptocócico no LCR, Toxoplasma PCR no LCR e IgM/IgG no sangue, CMV NAAT no LCR e sangue, painel respiratório viral alargado NAAT através de esfregaço nasal (constituído por Influenza A e Influenza B, Parainfluenza 1-3, RSV, Metapneumovírus Humano, Rinovírus, e Adenovírus), PCR do vírus JC no CSF, e Enterovírus NAAT no CSF foram feitos para descartar outras infecções neste doente imunologicamente comprometido e retornaram negativos. Todos os outros estudos laboratoriais foram negativos, incluindo as culturas de sangue. O doente foi iniciado empiricamente com aciclovir IV, ceftriaxona, e vancomicina na DE, mas foi trocada de ceftriaxona para cefepime de acordo com a recomendação de ID. Também necessitou de múltiplas doses de hidromorfone intravenoso para a sua dor de cabeça. No terceiro dia de hospitalização, o aciclovir intravenoso, a cefepime, e a vancomicina tinham sido descontinuados. Com base na apresentação clínica e nos resultados laboratoriais que falavam contra a meningite bacteriana, foi feito um diagnóstico de meningite asséptica. Como não havia provas de uma causa infecciosa, o TMP-SMX foi interrompido no quarto dia de hospitalização devido à preocupação com um possível DIAM e a recente adição de TMP-SMX pelo seu fornecedor de HIV.

p>Patiente relatou uma melhoria na fotofobia, dor de cabeça, e rigidez no pescoço no dia seguinte. Teve alta no quinto dia de hospitalização. No seguimento de uma semana após a alta, o paciente relatou resolução completa dos sintomas.

4. Discussão

Os dois pacientes aqui apresentados estavam em TMP-SMX para tratamento de uma IU e PCP profilaxia, respectivamente. A meningite asséptica induzida por TMP-SMX é um diagnóstico raro mas importante e frequentemente desafiante.

A combinação de TMP-SMX foi aprovada pela US Food and Drug Administration em 1973. Foi aprovada como uma combinação de drogas fixas dado o efeito sinérgico dos 2 medicamentos que produzem bloqueio sequencial de dihidrofolato redutase microbiana. Cada medicamento é amplamente distribuído no organismo e pode ser detectado na maioria dos tecidos, incluindo o CSF. A meia-vida sérica da TMP é de 8-10 horas e a da SMX é de 10 horas. A TMP-SMX é amplamente utilizada na prática clínica devido ao seu baixo custo e eficácia no tratamento de infecções comuns como a IU, diarreia do viajante, e infecções de pele e tecidos moles por Staphylococcus aureus resistentes à meticilina. A utilização deste antibiótico no tratamento e profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PJP) tem aumentado com o aumento da infecção pelo VIH. Tem a vantagem adicional de proporcionar protecção contra a infecção e reactivação de Toxoplasma gondii, pneumonia bacteriana, IU, e infecções por Nocardia, Legionella, e Listeria. Os efeitos secundários mais frequentemente relatados do TMP-SMX são perturbações gastrointestinais e erupções cutâneas .

p>O primeiro caso documentado de DIAM foi relatado por Widener e Littman em 1978 numa jovem com lúpus sistémico sobre a terapia com ibuprofeno. Kremer et al. em 1983 relataram um caso de DIAM numa mulher anteriormente saudável que desenvolveu dor de cabeça, dores no pescoço, náuseas e vómitos 3 horas após ter tomado a sua primeira dose de TMP-SMX . As classes de medicamentos mais frequentemente encontradas envolvidas no DIAM incluem AINEs, antibióticos (com TMP-SMX, os mais frequentemente notificados), medicamentos antiepilépticos, e agentes imunossupressores/imunomoduladores (Quadro 1). Smilack analisou quarenta e um casos relatados de TSIAM e encontrou uma predominância de doentes do sexo feminino e de doentes com doença auto-imune. Seis dos quarenta e um casos estavam em TMP-SMX para a profilaxia de PJP.

O uso frequente de TMP-SMX profilático em doentes infectados com HIV aumenta a probabilidade de TSIAM nesta população . Este diagnóstico clínico deve ser incluído na lista de possibilidades de diagnóstico consideradas em pessoas infectadas com VIH que apresentem sintomas de meningite. A meningite devida a Cryptococcus, coccidioidomicose, histoplasmose, ou outra infecção fúngica representa um evento definidor da SIDA e ocorre tipicamente com contagens muito baixas de CD4 . O paciente aqui discutido tinha uma contagem de CD4 de 58/μL, o que tornou possível uma etiologia fúngica como as acima enumeradas, mas todas as etiologias infecciosas foram descartadas durante o seu trabalho antes da conclusão de que ele tinha TSIAM.

TSIAM foi bem relatada na literatura com mais de 33 relatos de casos e 41 pacientes documentados. No entanto, a incidência e o mecanismo patogénico desta doença são ainda incertos. A incidência permanece desconhecida uma vez que a maioria dos casos não são notificados e muitos permanecem irreconhecíveis . Não parece estar relacionada com a dose ou o tempo. O mecanismo de reacção não se enquadra na classificação típica de Gell e Coombs, embora provavelmente represente uma reacção de hipersensibilidade imunológica. Tem-se observado que intervalos mais curtos entre a ingestão e o início dos sintomas ocorrem em exposições repetidas que suportam um mecanismo alérgico . Uma resposta mediada por IgE é menos provável na ausência de uma descoberta típica de urticária, angioedema, ou broncoespasmo e devido à falta de uma resposta imediata . Os mecanismos possíveis incluem, portanto, uma reacção de hipersensibilidade não-imediata, toxicidade directa da droga e deposição de complexos imunológicos . Antonen et al. sugeriram a IL-6 como possível mediador.

Os sintomas do DIAM incluem geralmente dores de cabeça ligeiras, febre baixa, fotofobia e rigidez do pescoço, embora tenham sido relatados comprometimento hemodinâmico e insuficiência respiratória que requer intubação e admissão na unidade de cuidados intensivos . Os sintomas descritos podem ocorrer em doentes ingénuos ao TMP-SMX, bem como em utilizadores anteriores. Estes sintomas podem ocorrer horas a semanas após a administração da droga. A análise do LCR sugestivo de meningite induzida por TMP-SMX inclui uma pleocitose neutrofílica e uma proteína ligeiramente elevada, juntamente com glicose normal e uma coloração de grama negativa. A imagem do cérebro é normal na maioria dos relatórios de casos. Os pacientes normalmente melhoram dentro de 2-3 dias após a paragem do antibiótico, o que corresponde a entre 5 a 7 meias-vidas do medicamento, em que 95 a 99% do medicamento foi eliminado. O tratamento consiste na retirada do medicamento e em cuidados de apoio. No entanto, como os sintomas e resultados laboratoriais são indistinguíveis da meningite bacteriana parcialmente tratada, a maioria dos pacientes com sintomas de meningite são tratados com antibióticos intravenosos de outra classe e antivirais enquanto aguardam os resultados de estudos bacterianos e virais. A resolução completa dos sintomas sem recidiva após a paragem dos antibióticos exclui a meningite parcialmente tratada .

Meningite asséptica induzida por drogados é, portanto, um diagnóstico de exclusão, feito após terem sido descartadas causas infecciosas. Uma relação temporal entre o uso do fármaco e o subsequente aparecimento de sintomas meníngeos, cultura negativa do LCR, e resolução dos sintomas após a retirada do fármaco são as chaves para o diagnóstico. É importante notar que os sintomas podem levar dias a desenvolver-se após a primeira exposição ao fármaco. De facto, alguns pacientes toleram inicialmente o fármaco ofensivo sem complicações. As exposições repetidas ao fármaco, contudo, demonstrarão sempre um início mais rápido dos sintomas, geralmente dentro de horas. Assim, um diagnóstico definitivo pode ser feito, se necessário, com um rechaço do fármaco num ambiente controlado .

O reconhecimento e diagnóstico da meningite induzida por TMP-SMX é importante, uma vez que é tratável através da retirada do fármaco e a recorrência é assim evitada. O resultado é geralmente bom, geralmente sem sequelas a longo prazo. A recuperação é completa a maior parte do tempo dentro de 3 a 11 dias, mesmo no caso dos sintomas mais graves .

5. Conclusão

Existe um elevado índice de suspeita de DIAM em todos os pacientes que apresentam sintomas de meningite e cultura de LCR negativa. Deve ser obtido um historial de medicação cuidadoso, incluindo a relação temporal entre o uso de drogas e o início dos sintomas. A pleocitose neutrófila e as culturas negativas são essenciais para o diagnóstico. Os sintomas geralmente resolvem-se rapidamente assim que o agente ofensivo é removido. É necessária mais investigação para identificar o mecanismo do TSIAM e para identificar factores que aumentam o risco de reacção.

Interesses concorrentes

Os autores declaram que não têm interesses concorrentes.