É a fonte primária do rio Mississippi que corre 2,340 mi (3,770 km) até ao Golfo do México. Há vários afluentes que fluem (a maior parte ou todo o ano) para o lago, um dos quais, pela maioria das definições modernas, como com o rio Nilo e o rio Amazonas, seria considerado a verdadeira nascente, embora menos dramático do que a vazão do lago. Henry Schoolcraft identificou o lago Itasca como a fonte primária do rio em 1832. Ele tinha feito parte de uma expedição anterior em 1820, liderada pelo General Lewis Cass, que tinha nomeado a nascente do lago Cass (que se situa a jusante do Itasca) como a nascente do rio. Existe uma alegação dissidente de que o comerciante de peles William Morrison foi a primeira pessoa branca a descobrir o lago e identificou-o como a nascente do Mississippi em 1804.
O braço ocidental do lago é alimentado por dois riachos na sua extremidade sul. Nicollet Creek começa numa nascente próxima. Outro pequeno riacho leva ao Itasca a partir do lago Elk, que por sua vez é alimentado por dois outros riachos. O Ojibwa chamado Lago Elk e o riacho Bekegamaag-zaaga’igan e Bekegamaag-ziibi (Lago Sidelake e Rio Sidelake), respectivamente. Em 1887 Williard Glazier promoveu uma campanha para considerar o Lago do Elk, a que chamou Lago Glazier, como a verdadeira nascente do Mississippi. O seu afluente mais longo tem origem em Little Elk Lake, que é 100 pés (30 m) mais alto em altitude e 11 km a montante da corrente do Lago Itasca, a 47°09′29″N 95°13′26″W / 47,158°N 95,224°W e na bacia hidrográfica do Mississippi.
Jacob V. Brower, um agrimensor e presidente da Sociedade Histórica do Minnesota, após ter passado cinco meses a explorar os lagos, afirmou que os lagos e riachos mais a sul do Lago Itasca não eram a verdadeira fonte do Mississippi porque eram “demasiado pequenos”. Os exploradores e geógrafos modernos, no entanto, utilizaram os mais pequenos cursos de água para determinar a nascente do Amazonas, Nilo e outros rios. Brower devia fazer uma campanha agressiva para salvar o lago da exploração madeireira. A 21 de Abril de 1891, a Legislatura do Minnesota tornou-o oficialmente um parque estatal por uma margem de um voto. Brower é agora chamado o “Pai do Lago Itasca” e o centro de visitantes é nomeado em sua honra.
O canal do Mississippi, tal como emerge do lago, foi bulldozado na década de 1930 pelo Corpo de Conservação Civil, para criar uma experiência mais “agradável” para os visitantes. O projecto incluiu a drenagem do pântano circundante, a escavação de um novo canal, e a instalação de corredeiras de rocha sintética.