Num relance
Patientes com hipotiroidismo central ou têm uma falha da hipófise anterior para secretar TSH (também conhecido como hipotiroidismo secundário), falha do hipotálamo em secretar a hormona libertadora da tiróide (TRH) conhecida como hipotiroidismo terciário, ou, em alguns casos raros, uma deficiência de TSH sem qualquer outra descoberta de anomalia da hipófise ou hipotálamo. A causa mais comum de hipotiroidismo central é a lesão da massa hipofisária. O tratamento, tal como cirurgia ou radioterapia para estas lesões, pode também levar ao hipotiroidismo central.
Deficiência de TSH
Apesar de raras, as mutações na codificação genética para a subunidade TSH-beta podem causar uma deficiência congénita isolada de TSH. Estes doentes têm uma única base de substituição na sequência de aminoácidos que regulam a subunidade TSH-beta.
Os doentes com deficiência congénita de TSH isolada apresentam sinais de cretinismo, tais como retardamento mental e de crescimento (ver capítulo sobre hipotiroidismo congénito).
Outra causa muito rara de deficiência isolada de TSH é a deficiência de TSH induzida por drogas e é observada em doentes tratados com um ligando receptor retinóide X (bexaroteno), que inibe selectivamente a secreção de TSH.
Embora tenham ocorrido casos de deficiência isolada de TSH, deficiência congénita de TSH isolada, e deficiência de TSH isolada induzida por drogas, a maioria dos doentes com hipotiroidismo com deficiência de TSH têm deficiências coexistentes noutras hormonas da hipófise.
Patientes com deficiência de hormona estimulante da tiróide (TSH) apresentam frequentemente sintomas semelhantes aos do hipotiroidismo primário mais comum, incluindo fadiga, letargia, intolerância ao frio, e aumento de peso.
Outros sintomas de hipotiroidismo observados na deficiência de TSH incluem a miríade habitual de sintomas observados no hipotiroidismo em geral: unhas quebradiças quebradiças; cabelo áspero e desbastado; olhos inchados; pele pálida e seca; fraqueza; e obstipação. Rugas; distúrbios menstruais; mãos, rosto e pés inchados; espessamento da pele; afinamento das sobrancelhas; aumento dos níveis de colesterol; dores musculares e/ou articulares e rigidez; fala lenta; e diminuição da audição são sintomas geralmente expressos mais tarde no decurso da doença. Não há sintomas que diferenciem a deficiência de TSH de outros tipos de hipotiroidismo. A deficiência de TSH é, contudo, mais difícil de diagnosticar do que o hipotiroidismo primário porque no caso da deficiência de TSH os níveis de TSH não podem ser usados como guia (Tabela I).
Resultados do teste Indicativo da deficiência de TSH
Deficiência transitória de TSH
Existem também formas transitórias de hipotiroidismo central. Esta condição pode ocorrer em três situações clínicas:
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Serum níveis de TSH podem permanecer baixos durante um período de tempo após tratamento do hipertiroidismo com um medicamento anti-tiróide, radioiodo, ou cirurgia. Os níveis de T4 (FT4) sem soro também podem ser afectados e ficar abaixo do normal durante este tempo.
- p>Serum TSH também podem ser baixos após a interrupção da terapia com T4.
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p>p>Por último, os pacientes com doença nãotiróide grave podem ter um hipotiroidismo central transitório.
Hipotiroidismo hipopituitário
Quando os baixos níveis de hormona tiroidiana são o resultado de uma falha da pituitária anterior em secretar a TSH, o hipotiroidismo resultante é o hipotiroidismo pituitário, também conhecido como hipotiroidismo secundário. As causas do hipotiroidismo pituitário incluem traumatismo craniano; infiltrações na pituitária; tumores cerebrais, síndrome de Sheehan (necrose pós-parto da pituitária); e pós-radiação da pituitária, nasofaríngea, ou para tumores do seio nasal. Os sintomas de hipotiroidismo hipopituitário são os mesmos que todas as causas de hipotiroidismo.
Tratamento envolve a substituição das hormonas da tiróide por levothyroxina (L-T4).
Hipotiroidismo hipotalâmico.
Quando os baixos níveis de hormonas da tiróide remontam a uma falha do hipotálamo em secretar o hormona libertador de tiróide (TRH), que por sua vez estimula a hipófise anterior a produzir TSH, o hipotiroidismo resultante é hipotiroidismo hipotalâmico, também conhecido como hipotiroidismo terciário. O hipotiroidismo hipotalâmico pode ser idiopático ou resultar de uma doença hipotalâmica demonstrável.
Os sinais e sintomas de ganho são os mesmos que os de outros tipos de hipotiroidismo.
O tratamento envolve a substituição das hormonas da tiróide e, em alguns casos, a remoção cirúrgica de um tumor precipitante.
Que testes devo pedir para confirmar a minha Dx clínica? Além disso, que testes de seguimento podem ser úteis?
O uso da estimulação hormonal libertadora de tirotropina (TRH) no diagnóstico de hipotiroidismo central diminuiu substancialmente, devido à maior sensibilidade da análise TSH. O uso de estimulações TRH ainda é recomendado no diagnóstico de hipotiroidismo central congénito em recém-nascidos, para que uma intervenção terapêutica adequada possa ser empreendida rapidamente. Quando se utiliza a estimulação TRH, os pacientes normais respondem com uma duplicação do seu TSH em cerca de 30 minutos após a injecção de TRH sintético. Um paciente com hipotiroidismo hipotalâmico mostrará uma resposta normal, mas o pico é atrasado para 45- 60 minutos após a injecção. Os doentes com hipotiroidismo hipofisário não responderão com um aumento do TSH. Os doentes com hipotiroidismo primário mostrarão uma resposta exagerada de TSH.
Após estímulo de TRH em deficiência isolada de TSH, observa-se um aumento normal da prolactina, podendo ser utilizado para diferenciar o hipotiroidismo com deficiência de TSH do hipotiroidismo hipopituitário ou hipotalâmico (Quadro I).
Ressonância magnética da região hipofisária e/ou hipotalâmica deve ser realizada em doentes com evidência de hipotiroidismo central, não conhecido por deficiência de TSH.
Para diagnosticar o hipotiroidismo central, são realizados testes de FT4 e TSH. Normalmente, o TSH é o teste mais sensível devido à relação entre TSH e fT4 ser log/linear. A variação intra-individual do T4 livre é bastante pequena. Mas qualquer pequena deficiência em fT4 seria sentida pela hipófise em relação ao ponto de referência do indivíduo e causaria uma resposta inversa amplificada em TSH. Em doentes com uma falha da hipófise ou hipotálamo, este feedback negativo não é visto. Uma vez que o TSH não pode demonstrar o feedback negativo normal, utilizado sozinho, o TSH não é um diagnóstico de hipotiroidismo central. Uma combinação de TSH e fT4 é uma abordagem melhor.
Níveis de fT4 de soro serão baixos, e os níveis séricos de TSH podem ser baixos, normais, ou possivelmente até ligeiramente elevados (até 10 mU/L). Os doentes com hipotiroidismo central carecem frequentemente de um surto nocturno de TSH.
Desde que o TSH é frequentemente normal no hipotiroidismo pituitário, o TSH não pode ser usado para confirmação de um problema pituitário. Acredita-se que a TSH bio-inactiva é responsável por este fenómeno. A hipófise anterior produz várias hormonas que, por sua vez, estimulam outras glândulas (isto é, hormona do crescimento, gonadotropinas, TSH, prolactina, e hormona adrenocorticotropina (ACTH)). Pensava-se anteriormente que as hormonas pituitárias anteriores caíam de forma previsível, sendo a hormona de crescimento a primeira a diminuir, seguida da hormona luteinizante e da hormona estimuladora do folículo. Essas diminuições seriam seguidas pela TSH. O ACTH seria a última hormona pituitária a ser perdida. No entanto, não há nenhum analito para testar a função pituitária, e são possíveis deficiências selectivas da hormona pituitária. A prolactina é frequentemente utilizada como um indicador da função pituitária, uma vez que alguns tumores pituitários secretamente prolactina. Quando se suspeita de falência da hipófise, cada uma das funções da pituitária anterior deve ser avaliada. (Tabela II).
Resultados do teste Indicativo do Hipotiroidismo Secundário Central ou Terciário
Foi sugerido que a melhor confirmação do hipotiroidismo de qualquer causa é uma avaliação da resposta a uma dose experimental de suplemento de tiroxina. Para que uma alteração no valor analítico tenha significado clínico, a diferença deve ter em conta as variações analíticas e biológicas. A magnitude da diferença nos valores dos testes de tiróide que reflectem uma significância clínica quando se monitoriza a resposta de um paciente à terapia é:
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T4 28 nmol/L (2,2 µg/dL)
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Free T 6 pmol/L (0.5 ng/dL)
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T3 0,55 nmol/L (35 ng.dL)
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Free T3 1,5 pmol/L (0.1 ng/dL)
- p>TSH 0,75 mIU/L
Há algum factor que possa afectar os resultados do laboratório? Em particular, o seu paciente toma algum medicamento – medicamentos OTC ou ervas – que possa afectar os resultados laboratoriais?
TSH ou níveis T4 livres podem ser diagnosticamente enganadores em casos de anomalias no hipotálamo ou na função hipofisária, em que o feedback negativo habitual não é visto e o TSH pode permanecer dentro dos limites normais.
Misinterpretação errada devido à inclusão de isoformas TSH biologicamente inactivas nos ensaios TSH pode levar a um diagnóstico errado de hipotiroidismo central. Os ensaios TSH incluem isoformas TSH biologicamente inactivas, que são secretadas quando a hipófise é danificada ou quando a estimulação hipotalâmica TRH é deficiente.
Os testes da tiróide são realizados através de imunoensaio, no qual ligandos rotulados e não rotulados competem por um número limitado de sítios de anticorpos, ou ensaios imunométricos, nos quais um anticorpo é ligado a uma superfície sólida em vez de a um anticorpo. A reactividade cruzada de auto-anticorpos ou anticorpos heterófilos pode afectar a exactidão diagnóstica dos testes competitivos baseados na ligação.
O termo anticorpos heterofílicos é frequentemente aplicado vagamente a anticorpos relativamente fracos com múltiplos locais de actividade, conhecidos como auto-anticorpos, observados em desordens auto-imunes; anticorpos amplamente reactivos induzidos por infecções ou exposição a terapia contendo anticorpos monoclonais de rato (HAMA); ou imunoglobulinas anti-animais humanas produzidas contra antigénios específicos bem definidos, após exposição a agentes terapêuticos contendo antigénio animal ou por imunização coincidente através da exposição a antigénios animais.
Estes últimos, Anticorpos Animais Humanos (HAAA), são reactores fortes. O HAMA e o HAAA afectam mais os ensaios imunométricos do que os simples imunoensaios competitivos. Nos ensaios imunométricos, o HAMA e o HAAA podem formar uma ponte entre os anticorpos de captura e de sinal. Anticorpos automáticos e interferências de anticorpos heterofílicos podem por vezes ser detectados simplesmente usando um método de fabricante diferente que emprega um anticorpo ligeiramente diferente. Testes em que diluições são aceitáveis, tais como T4 total, T3 total, ou TSH, mas não T4 livre ou T3 livre, podem ser verificados quanto à linearidade de resposta para ajudar a identificar interferências de anticorpos heterofílicos.
As hormonas da tiróide mais circulantes estão ligadas às proteínas. Apenas a hormona que está livre é biologicamente activa. As variações na proteína de ligação causarão variações nas concentrações de hormonas totais. Em geral, o soro TSH é menos afectado por problemas de ligação do que o T3 e o T4, e o T4 está ligado com mais força do que o T3. T3 e T4 circulam no corpo ligado à globulina de ligação à tiróide (TBG); transthyretin, formalmente conhecida como pré-albumina de ligação à tiroxina; e albumina sérica. As mudanças fisiológicas no sentido de uma maior ligação hormonal total diminuirão a hormona livre disponível. Teoricamente, T3 e T4 livres não são afectados analiticamente pela ligação, mas na realidade, todos os métodos livres são dependentes em graus variáveis.
Fenitoína, carbamazepina, aspirina, e furosemida competem com a hormona tiroidiana por sítios de ligação de proteínas e, assim, aumentam agudamente as hormonas livres e reduzem as hormonas totais. Eventualmente, é restabelecido um equilíbrio normal onde os níveis livres normalizam à custa dos níveis totais.
Heparina estimula a lipoproteína lipase, libertando ácidos gordos livres, que inibem a ligação total da proteína T4 e elevam os ácidos gordos livres T4.
Ácidos gordos livres são conhecidos por afectar alguns métodos.
Estrogénios aumentam o TBG, aumentando as hormonas totais da tiróide.
Doenças hepáticas, andrógenos, e síndrome nefrótica diminuem o TBG, diminuindo as hormonas totais da tiróide.
Ácido acético indoléico, que se acumula na uremia, pode interferir com a ligação da tiróide.
A gravidez está associada a níveis mais baixos de albumina. Por conseguinte, os métodos dependentes da albumina não são adequados para aceder ao estado da tiróide durante a gravidez.
os níveis deTSH diminuem no primeiro trimestre de gravidez em parte devido ao aumento do total de T3 e T4 devido ao aumento de TBG. O total de T3 e T4 também é aumentado no primeiro trimestre pelo aumento da Gonadotropina Coriónica Humana (HCG), que é estruturalmente e, em certa medida, funcionalmente semelhante à TSH. Há uma diminuição contínua na relação TSH/T4 desde meados da gestação até à conclusão da puberdade. Na idade adulta, a TSH aumentou nos idosos. Devem ser utilizadas gamas de referência relacionadas com a idade, ou pelo menos gamas de referência ajustadas em relação ao rácio.
Glucocorticosteróides podem baixar o T3 e inibir a produção de TSH. Esta interacção é particularmente preocupante em doentes, hospitalizados, nos quais o TSH elevado no hipotiroidismo primário pode ser obscurecido.
Propanolol tem um efeito inibidor na conversão de T4 para T3. Oitenta por cento de T3 é produzido enzimaticamente em tecido nãotiróide por 5 monodeiodinâmica de T4.
T3 livre e T4 livre são frequentemente dependentes do método.
Métodos que utilizam etiquetas fluorescentes podem ser afectados pela presença de agentes terapêuticos ou de diagnóstico relacionados com o fluoróforo.
Uma combinação de T4 livre elevado e TSH elevado pode ser uma indicação de não conformidade terapêutica. A ingestão aguda de levothyroxina perdida (L-T4) imediatamente antes de uma visita clínica irá aumentar o T4 livre mas não normaliza o TSH devido a um “efeito de atraso”. O T4 gratuito é o indicador a curto prazo, enquanto que o TSH é um indicador a longo prazo. Como o TSH é o indicador de longo prazo, não é influenciado pelo tempo de ingestão de L-T4.
Quando se testa o T4 livre, a dose diária de L-T4 deve ser retida até após a amostragem, uma vez que o T4 livre é significativamente aumentado acima da linha de base por até 9 horas após a ingestão de L-T4. Idealmente, o L-T4 deve ser tomado antes de comer, à mesma hora todos os dias, e pelo menos 4 horas após a ingestão de outros medicamentos. Muitos medicamentos e mesmo vitaminas e minerais podem influenciar a absorção de L-T4. O L-T4 não deve ser tomado com suplementos de ferro.
Os doentes não devem mudar de marca para marca de L-T4 e as prescrições não devem ser escritas genericamente, pois isso permitirá que a marca mude de marca. Embora as concentrações declaradas de L-T4 possam ser as mesmas, existem ligeiras variações entre fabricantes farmacêuticos em termos de biodisponibilidade. Além disso, as recomendações de armazenamento de medicamentos devem ser escrupulosamente seguidas. Os medicamentos devem ser armazenados longe da humidade, luz, e temperaturas elevadas. Ao encomendar medicamentos, é melhor evitar o Verão para expedição.
TSH ou níveis de T4 gratuitos podem ser diagnosticamente enganadores durante os períodos de transição da função instável da tiróide. Muitas vezes estes períodos de transição ocorrem na fase inicial do tratamento do hiper ou hipotiroidismo ou da alteração da dose de L-T4. Leva 6-12 semanas para que a secreção TSH pituitária se re-equilibre para o novo estado da hormona tiróide. Períodos semelhantes de estado instável da tiróide podem ocorrer após um episódio de tiroidite.
Pacientes com hipotiroidismo central podem necessitar de doses mais elevadas de T4 do que aqueles com hipotiroidismo primário.
Hiperprolactinemia pode estar presente tanto no hipotiroidismo central como no primário
De notar que a função pituitária-adrenal deve ser avaliada antes de um paciente com hipotiroidismo central iniciar a terapia com T4. O T4 pode acelerar o metabolismo do cortisol. Se um doente que também tem insuficiência adrenal recebe T4 antes da reposição da hormona adrenal, pode ocorrer uma crise adrenal.
Que testes devo pedir para confirmar a minha Dx clínica? Além disso, que testes de seguimento podem ser úteis?
Pacientes com hipotiroidismo central ou primário podem apresentar níveis baixos de FT4 e níveis ligeiramente altos de TSH; por conseguinte, é importante diferenciar entre os dois diagnósticos. A concentração sérica de anticorpos anti-tiróide peroxidase (TPO) é um teste que pode ser utilizado para diferenciar entre hipotiroidismo central e primário. No hipotiroidismo primário, os níveis de TPO estão aumentados, enquanto que a ausência de anticorpos anti-TPO em conjunto com outras anomalias da hormona pituitária sugere hipotiroidismo central.
Qual é a Evidência?
Demers, LM, Spencer, CA. ” Laboratory Medicine Practice Guidelines: Apoio Laboratorial para o Diagnóstico e Monitorização da Doença da Tiróide”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 58. 2003 Fev. pp. 138-40.