Câncer de mama triplo-negativo, que afecta cerca de 10% das mulheres mais velhas com cancro da mama, representa um grande desafio de tratamento nesta população. As decisões de tratamento para estas pacientes podem ser melhor tomadas com base na avaliação geriátrica, na esperança de vida estimada, se o objectivo do tratamento é a sobrevivência prolongada ou a paliação, nos potenciais benefícios e toxicidade de um tratamento específico, e nos objectivos pessoais da paciente para o tratamento. Os resultados do tratamento para mulheres mais velhas e mais jovens saudáveis são semelhantes, mas existem grandes desafios na gestão do paciente vulnerável e frágil. A pedra angular da terapia para o cancro da mama tri-negativo em fase inicial é a terapia local (cirurgia e radiação) e, para a maioria das pacientes, a quimioterapia adjuvante. Na gestão do cancro da mama metastático triplo-negativo, toda a terapia é paliativa e a quimioterapia é o tratamento de escolha. Uma vez que todas as modalidades de tratamento em pacientes mais idosos – especialmente a quimioterapia – podem afectar a função física e mental, uma avaliação geriátrica é fundamental na selecção da estratégia de tratamento mais apropriada. Muitos pacientes mais velhos (com mais de 70 anos) são candidatos pobres a uma terapia de ponta, e alguns que têm comorbilidades substanciais não relacionadas com o cancro da mama podem optar por cuidados paliativos e hospitalares. Nesta revisão, discutiremos o papel da avaliação geriátrica, modalidades alternativas de tratamento para mulheres idosas com cancro da mama tri-negativo, e outras considerações especiais para esta população de pacientes.
Introdução
Câncer de mama é o principal diagnóstico de cancro entre as mulheres nos Estados Unidos, sendo responsável por aproximadamente um em cada três cancros, e é a segunda principal causa de morte relacionada com o cancro nas mulheres. Com base em dados do Programa de Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) do Instituto Nacional do Cancro, a idade média no diagnóstico do cancro da mama para as mulheres nos Estados Unidos é de 62 anos, e entre as pacientes com cancro da mama a idade média à morte é de 68 anos. Desde a segunda metade do século XX, grandes melhorias na saúde pública e avanços nos cuidados médicos levaram a aumentos significativos na esperança de vida nos Estados Unidos, com a população feminina com 65 anos ou mais a crescer de 26,4 milhões em 2015 para uma estimativa de 46,2 milhões em 2050. Este aumento de 80% resultará num aumento absoluto do número de mulheres idosas com cancro da mama.
Câncer de mama triplamente negativo representa um fenótipo distinto do cancro da mama caracterizado por um rápido crescimento tumoral, uma taxa de recidiva que atinge um pico nos primeiros 2 a 3 anos após o diagnóstico, e um aumento da incidência nas populações afro-americanas e hispânicas. Enquanto o aumento da idade está geralmente associado a uma diminuição da incidência de cancro da mama tri-negativo, num estudo SEER (N = 57.483), o cancro da mama tri-negativo foi diagnosticado em aproximadamente 10% das doentes com cancro da mama com mais de 65 anos de idade. Num outro estudo baseado em registos de 771 pacientes com cancro da mama triplo-negativo de fases I a III, 159 (21%) tinham 65 anos de idade ou mais. Notadamente, neste último estudo, as pacientes com mais de 65 anos tinham uma probabilidade significativamente menor de receber quimioterapia (61% das pacientes com mais de 75 anos não receberam quimioterapia, em comparação com 5% das pacientes com menos de 64 anos; P < .001), e 12% das pacientes neste grupo etário mais velho não foram avaliadas por um oncologista. Independentemente do tipo de cancro, o tratamento de pacientes mais velhas com cancro é caracterizado por menos tratamento em comparação com as pacientes mais jovens; no cancro da mama, esta abordagem conservadora demonstrou resultar numa sobrevivência mais pobre específica do cancro da mama em pacientes mais velhas em comparação com as mais jovens.
A subtipagem genética demonstrou que o cancro da mama tri-negativo está associado ao subtipo basal, que ocorre menos frequentemente em pacientes mais velhas. Numa coorte de 3.947 pacientes com cancro da mama tri-negativo, a subtipagem molecular determinada pelo ensaio de expressão do gene do cancro da mama PAM50 mostrou que o subtipo basal foi encontrado em 44% das pacientes de 21 a 39 anos, em 22% das pacientes de 50 a 59 anos, e em 9% das pacientes de 70 a 93 anos. No grupo com cancro da mama triplo-negativo, após o controlo para o subtipo, tratamento, tamanho do tumor, estado nodal e grau, a idade não teve qualquer impacto na sobrevida global ou livre de doenças.
O tratamento do cancro da mama triplo-negativo é um desafio, dado que a quimioterapia é a única terapia sistémica disponível para estas pacientes. Uma vez que a quimioterapia pode ser associada a toxicidade grave, os desafios de gestão com este subtipo de cancro da mama são ainda maiores nas pacientes mais velhas, que podem também ter uma maior incidência de doença comorbida, uso de múltiplos medicamentos, e perda funcional pré-existente, de tal forma que a toxicidade relacionada com o tratamento pode alterar dramaticamente a sua função diária e qualidade de vida. Nesta revisão, fornecemos recomendações para o tratamento de doentes mais velhos com cancro da mama triplamente negativo, incluindo avaliação do estado funcional, estimativa do risco de toxicidade e sobrevivência, e abordagens de gestão a considerar para doentes mais velhos com doença precoce ou metastática.
Avaliação geriátrica
Uma característica chave do processo de envelhecimento é um declínio cumulativo na função de múltiplos sistemas fisiológicos. Isto resulta numa diminuição da reserva da função dos órgãos, bem como na comorbidade, fragilidade e capacidade limitada de tolerar factores de stress, tais como infecções ou quimioterapia. Estes declínios e consequentes défices fisiológicos ocorrem a taxas variáveis em diferentes indivíduos e sistemas orgânicos, de modo que pode haver grandes diferenças na esperança de vida, estado funcional e estado de saúde entre pacientes de idêntica idade cronológica. A avaliação geriátrica é uma avaliação interdisciplinar multidimensional que pode ser utilizada para identificar problemas de saúde relacionados com o doente, resumindo características-chave da função física de um adulto mais velho, bem como informações sobre polifarmácia, comorbilidades, estado nutricional, estado cognitivo e estado psicossocial. Muitos défices revelados pela avaliação geriátrica não são detectados na avaliação clínica de rotina. Num grande estudo, um ou mais défices identificados pela avaliação geriátrica foram encontrados em 69% dos pacientes com uma pontuação normal do estado de desempenho de Karnofsky. Os défices identificados incluíram polifarmácia, deficiências na função cognitiva, e deficiências nas actividades instrumentais da vida diária. Num outro estudo, apenas 10% dos doentes com cancro mais idosos com quedas identificadas por avaliação geriátrica tinham documentação clínica apropriada nos seus registos médicos, e ainda menos (6%) tinham encaminhamentos para intervenções baseadas em provas para a prevenção de quedas. A identificação destes défices é particularmente importante porque são preditores independentes de maus resultados de sobrevivência que podem potencialmente atenuar o benefício da quimioterapia em mulheres idosas com cancro da mama triplamente negativo.
Expectativa de vida
Independentemente do seu diagnóstico particular, a maioria das pacientes com cancro da mama que desenvolvem recidivas fazem-no dentro de 2 a 3 anos após o diagnóstico inicial. Uma estimativa precisa da esperança de vida é essencial na selecção do tratamento para adultos mais velhos com cancro, especialmente para pacientes frágeis para os quais o benefício potencial de sobrevivência da quimioterapia adjuvante pode ser anulado por comorbidades médicas concorrentes. Estão disponíveis várias ferramentas online validadas que permitem fazer estimativas precisas, e que podem incorporar variáveis de avaliação geriátrica para além de dados demográficos e clínicos (por exemplo, https://eprognosis.ucsf.edu/calculators).
Toxicidade da quimioterapia
Não só a avaliação geriátrica é um instrumento valioso para prever os potenciais benefícios da quimioterapia, como também pode ser utilizado para avaliar as potenciais toxicidade da quimioterapia. Num estudo central de 500 pacientes, a avaliação geriátrica – défices identificados – incluindo quedas e deficiências auditivas, mas não as pontuações de Karnofsky Performance Status – demonstrou prever o risco de toxicidade da quimioterapia de grau 3 e 4. Este modelo validado e outros estão disponíveis online (Tabela 1). A avaliação geriátrica pode também identificar os défices para os quais estão disponíveis intervenções orientadas com base em provas que podem melhorar os resultados. Num estudo clássico, pacientes com cancro aleatorizados no pós-operatório a três visitas domiciliárias e cinco contactos telefónicos por uma enfermeira de clínica avançada sobreviveram significativamente mais tempo do que os pacientes aleatorizados aos cuidados habituais (taxas de mortalidade em toda a coorte, 22% vs 28%). O maior benefício foi entre aqueles com um estágio mais avançado do cancro (2 anos de sobrevivência, 67% vs 40% favorecendo o grupo de intervenção). Desde então, outros estudos demonstraram que as intervenções de avaliação geriátrica podem levar a uma melhoria da qualidade de vida e podem ajudar na tomada de decisões em quimioterapia.
Quatro passos-chave na tomada de decisões de tratamento para doentes idosos com cancro da mama triplo-negativo
Seguir o rastreio inicial e de preferência uma avaliação geriátrica, a gestão da doente mais velha com cancro da mama triplo-negativo pode ser dividida em quatro passos:
– Primeiro, determinar se o objectivo médico do tratamento é melhorar a possibilidade de cura (o objectivo do tratamento no ambiente adjuvante) ou paliação, e transmitir esta informação ao paciente e à família.
– Segundo, consultar a paciente quanto ao que é importante para ela e quais são os seus objectivos para ser tratada. O paciente e a família podem nem sempre concordar com estes objectivos, e é fundamental que a discórdia seja resolvida precocemente.
– Terceiro, utilizando dados baseados na avaliação geriátrica e ferramentas e modelos apropriados, incluindo estimativas da esperança de vida do paciente individual, calcular os riscos e benefícios do tratamento.
– Por último, apresentar estes dados de riscos e benefícios ao paciente e à família, utilizando a tomada de decisões partilhada e numa linguagem que eles possam compreender, para finalizar o plano de cuidados.
Gestão do cancro da mama triplo-negativo em fase inicial
Terapia local/regional
Para a maioria das mulheres mais velhas com cancro da mama triplo-negativo, a biopsia central estabelecerá um diagnóstico definitivo, e para a maioria destas pacientes a gestão deve ser semelhante à das mulheres mais jovens. A conservação dos seios deve ser oferecida quando apropriado, com o objectivo de não haver tinta na margem do tumor. A amostragem do nó sentinela substituiu a dissecção axilar por uma axila clinicamente negativa e em pacientes com um a dois nós sentinela positivos e uma axila clinicamente negativa; uma dissecção axilar adicional é desnecessária para pacientes que irão receber irradiação locorregional. Para pacientes com nós sentinela positivos, a radioterapia axilar representa uma alternativa apropriada à dissecção dos gânglios linfáticos axilares. Recentemente, tem havido interesse na utilização da irradiação parcial acelerada da mama como alternativa à radioterapia de peito inteiro, mas a adequação da primeira abordagem em mulheres com cancro da mama tri-negativo é incerta.
Gestão de pacientes mais velhas com cancro da mama triplo-negativo não-recuperável
Pacientes mais velhas com cancro da mama triplo-negativo cujos tumores são demasiado grandes para ressecção cirúrgica ou demasiado frágeis para quimioterapia neoadjuvante representam um grande desafio clínico. Aqueles que podem tolerar a terapia neoadjuvante podem ser tratados com regimes antraciclínicos e taxanos (que serão discutidos mais adiante neste artigo). No cenário neoadjuvante, a adição de carboplatina a antraciclinas e taxanos melhora significativamente a taxa de resposta completa patológica, mas é incerto se a sobrevivência global também é melhorada.Os regimes nãoantraciclínicos também podem ser extremamente eficazes, e representam uma boa opção para os que têm uma função cardíaca limitada ou deficiente; numa grande série (N = 190), uma combinação docetaxel e carbopla de estanho administrada durante 6 ciclos foi associada a uma taxa média de resposta completa patológica de 55%. O papel da platina no tratamento neoadjuvante e adjuvante do cancro da mama tri-negativo permanece controverso para pacientes de todas as idades e está sob investigação activa. Aos doentes mais velhos em forma de ajuste que estão a ser considerados como candidatos à terapia adjuvante deve ser oferecida a participação em ensaios clínicos que avaliem o papel da platina no ambiente adjuvante. Um exemplo de tal ensaio é o ensaio NRG Oncologia BR003 (ClinicalTrials.gov identificador: NCT02488967), que está a testar semanalmente paclitaxel adjuvante com ou sem carboplatina (seguindo um regime de quimioterapia à base de antraciclina) em pacientes com cancro da mama com aceno positivo ou triplo-negativo de alto risco. Para pacientes impróprios para quimioterapia sistémica, só pode ser utilizada radioterapia (irradiação primária). Numa grande série de mais de 450 pacientes com cancro da mama tratadas apenas com radiação em doses de 70 a 80 Gy, as taxas de controlo local a 3 anos foram de 81%, 71%, 61%, e 36% para tumores inferiores a 4 cm, 4 a 6 cm, 6 a 8 cm, e superiores a 8 cm, respectivamente. Em geral, doses superiores a 60 Gy são necessárias para conseguir um controlo local duradouro na ausência de excisão cirúrgica. Numa outra série de pacientes tratadas apenas com radiação, a taxa de controlo local de 10 anos foi de 70% para pacientes com tumores T3 (mas o estado do receptor hormonal não estava disponível).
Terapia sistémica
Em pacientes com cancro de mama triplamente negativo, a maioria das recaídas ocorre menos de 5 anos após o diagnóstico, e não é provável que a quimioterapia tenha valor para pacientes com esperança de vida curta. Sugerimos calcular os benefícios da quimioterapia usando o modelo PREDICT (http://www.predict.nhs.uk/predict_v2.0.html), que fornece estimativas de sobrevivência de 5 e 10 anos dos benefícios da quimioterapia com base na idade da paciente e em factores clínicos (embora este modelo seja menos preciso em mulheres mais velhas e em mulheres com tumores receptores-negativos hormonais). Outra desvantagem do modelo em pacientes mais velhas é que apenas é fornecida informação sobre a mortalidade por todas as causas, tornando difícil separar a morte devida ao cancro da mama da morte não relacionada com o cancro da mama. Apesar destas insuficiências, o modelo PREDICT fornece uma estimativa razoável da sobrevivência global aos 5 e 10 anos, e provavelmente é melhor a estimar os benefícios potenciais do tratamento do que um “palpite educado” seria. Tal como com outras directrizes recomendadas, sugerimos que a quimioterapia seja discutida com mulheres que tenham um benefício de sobrevivência global projectado de 3% a 5% aos 10 anos, e que a quimioterapia seja considerada quando o seu benefício de sobrevivência de 10 anos exceder 5%.
Fit de mulheres mais velhas com cancro da mama triplo-negativo beneficiar de quimioterapia adjuvante padrão. Num grande ensaio, a quimioterapia padrão com 4 ciclos de doxorubicina e ciclofosfamida ou 6 ciclos de uma ciclofosfamida de base oral, metotrexato, e regime fluorouracil foi superior ao tratamento com capecitabina oral. Regimes de segunda geração (por exemplo, docetaxel e ciclofosfamida) e regimes de terceira geração que incluem tanto antraciclinas como taxanos produzem melhores resultados de sobrevivência do que os regimes de primeira geração e são preferidos na maioria dos pacientes mais velhos em forma. Sugerimos a utilização de um regime nãoanthracycline como 4 a 6 ciclos de TC em vez de um regime anthracycline e taxano, a menos que este último regime melhore a sobrevivência do paciente estimada em 5 anos em mais de 2% no modelo PREDICT. Acreditamos que uma diferença de mais de 2% é suficiente para explicar as limitações do modelo nas mulheres mais velhas e naquelas com tumores hormonais receptores-negativos. Isto representa uma troca por uma menor toxicidade versus uma sobrevivência questionavelmente mais curta para o regime de nãoantraciclina. O quadro 2 mostra estimativas do benefício da terapia e a maior diferença nos benefícios potenciais para os regimes de terceira geração versus segunda geração para três pacientes hipotéticos com comorbidade média usando o modelo PREDICT.
Existem grandes considerações de toxicidade para os pacientes que recebem quimioterapia. O regime TC foi testado em pacientes em forma mais antiga e parece ser razoavelmente bem tolerado. A administração de factores de crescimento de granulócitos é necessária com a utilização deste regime. As antraciclinas e taxanas estão associadas a uma toxicidade a curto prazo importante em pacientes mais velhos e requerem um controlo rigoroso. Os riscos a longo prazo incluem leucemia mielóide aguda e insuficiência cardíaca congestiva. A função cardíaca deve ser medida antes da administração da anthraciclina. Outra grande preocupação é o desenvolvimento de neuropatia relacionada com os taxanos, que mesmo quando leve pode ser um problema clinicamente significativo em pacientes mais velhos. Os pacientes devem ser avaliados antes de cada dose de taxano, tanto para perda motora como sensorial. A utilização de modelos que prevêem toxicidade de alto grau (grau 3 e superior) pode ajudar a identificar quais os pacientes mais velhos com maior probabilidade de sofrer efeitos secundários e orientar a selecção do tratamento. O risco potencial de hospitalização secundária à quimioterapia também deve ser considerado. Num estudo, entre pacientes com 65 anos ou mais, a hospitalização por toxicidade ocorreu em 13% dos pacientes tratados com TC; em 24% dos pacientes tratados com o regime de docetaxel, doxorubicina, e ciclofosfamida; e em cerca de 20% dos pacientes que receberam regimes de antraciclina/taxano. Uma vez que a hospitalização pode causar declínio funcional e reduzir o tempo de sobrevivência, estes riscos devem ser considerados na selecção do tratamento.
Doençaetastática
Câncer de mamaetastático permanece incurável independentemente da idade da paciente, e todo o tratamento é paliativo. O tempo médio de sobrevivência das doentes com cancro da mama metastático triplo-negativo é de aproximadamente 14 meses; em geral, a idade mais avançada é um factor de risco de morte precoce (dentro de 1 mês após o diagnóstico) naquelas que apresentam cancro da mama metastático de novo. Os objectivos da terapia em doentes com metástases são manter a função e a qualidade de vida mais elevadas durante o máximo de tempo possível. Para pacientes mais velhos com metástases cerebrais e ósseas sintomáticas, a radioterapia deve ser considerada. A abordagem geral para tratar pacientes mais velhas com cancro da mama metastásico tri-negativo é semelhante à seguida em pacientes mais jovens; consiste na utilização sequencial de agentes únicos, excepto para pacientes com metástases sintomáticas rapidamente progressivas.
Agentes únicos evasivos recomendados como agentes únicos preferidos pela National Comprehensive Cancer Network foram estudados em pacientes mais velhas (Quadro 3). Capecitabina, paclitaxel semanal, nab-paclitaxel, eribulina (como tratamento de segunda e terceira linha), doxorubicina lipossomal, vinorelbina, e gemcitabina foram estudados em populações mais velhas, e a escolha deve ser baseada no perfil de toxicidade. Como tratamento de primeira linha, as taxas de resposta variam grandemente de acordo com as características do paciente e a média é de cerca de 30% a 50%, enquanto que a sobrevivência sem progressão é, em média, de 3 a 6 meses. As terapias de segunda e terceira linha são menos eficazes. Vários agentes novos mostram promessa. Olaparib, um inibidor de poli (ADP-ribose) polimerase, foi associado a uma melhoria significativa da sobrevida sem progressão quando comparado com a escolha de terapia do médico assistente (7 meses vs 4,2 meses) num ensaio fase III de pacientes com mutações da linha germinal BRCA; contudo, como na maioria dos ensaios de agentes mais recentes, apenas um pequeno número de pacientes (n = 15) tinham 65 anos de idade ou mais. A modulação do sistema imunitário utilizando inibidores de ponto de controlo também mostra promessa, mas quase não há dados disponíveis em doentes com cancro da mama mais velhos. Embora as pacientes mais velhas e frágeis possam ocasionalmente beneficiar da quimioterapia, na maioria dos casos o valor da quimioterapia será modesto; todas estas pacientes devem ser consideradas para cuidados paliativos e hospitalares.
Conclusões
O número de pacientes mais velhas com cancro da mama tri-negativo continuará a crescer à medida que a população envelhece. Infelizmente, há uma escassez de dados de ensaios clínicos relativos ao tratamento do cancro em idosos, e muitos ensaios de cancro da mama que mudaram de prática na última década incluíram apenas uma pequena percentagem de pacientes mais velhos. Embora seja improvável que esta lacuna seja atenuada rapidamente, estão em curso grandes esforços para expandir o conjunto de informações relativas aos riscos e benefícios do tratamento do cancro em pacientes mais idosos. Talvez “grandes dados” ajudem a fornecer informação genética e genómica que nos ajude a avaliar a segurança das muitas novas modalidades de tratamento no contexto comunitário; contudo, mesmo que seja este o caso, é provável que falte informação fundamental – como os efeitos do tratamento sobre a função física e cognitiva -. Os médicos devem oferecer a participação em ensaios clínicos a todas as mulheres mais velhas com cancro da mama tri-negativo que preencham os critérios de elegibilidade. Os ensaios centrados em pacientes idosas menos aptas e frágeis com cancro da mama triplo-negativo são também extremamente necessários.
Divulgação financeira:Os autores não têm qualquer interesse financeiro significativo ou outra relação com o fabricante de qualquer produto ou fornecedor de qualquer serviço mencionado neste artigo.
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