A esclerose múltipla (EM) é uma doença auto-imune específica de órgãos que visa a mielina do sistema nervoso central. O curso clínico resulta de uma interacção entre as recaídas e a progressão. As recidivas são a contrapartida clínica da inflamação focal aguda do sistema nervoso central, enquanto a progressão é devida à neurodegeneração crónica difusa. Segundo a teoria auto-imune, as recidivas clínicas sucessivas e especialmente subclínicas acabam por conduzir a uma incapacidade irreversível, enquanto que a acumulação de lesões focais explica a neurodegeneração difusa. No entanto, as coisas não são assim tão simples. As recidivas não são o principal contribuinte para a incapacidade irreversível, como demonstrado tanto em pacientes individuais como a nível da população. Do mesmo modo, estudos de ressonância magnética mostram que as lesões focais não são inteiramente responsáveis pela neurodegeneração difusa. A prevenção de recaídas com medicamentos modificadores da doença não influencia marcadamente o início da incapacidade irreversível ou a progressão da atrofia cerebral. De facto, as lesões focais inflamatórias agudas e as recaídas podem ser a “árvore que esconde a floresta”. De facto, tanto a progressão clínica como a neurodegeneração crónica difusa desempenham um papel fundamental, desenvolvendo-se independentemente de recidivas e lesões focais. Deverá a EM ser considerada como uma doença degenerativa primária em vez de uma doença auto-imune primária? Ainda não: estudos patológicos recentes demonstram claramente a presença de células inflamatórias microgliais activadas disseminadas no sistema nervoso central. Estas poderiam levar a um processo inflamatório deletério, mesmo que não especificamente auto-imune, ao contrário da inflamação que ocorre em lesões agudas. Se este quadro patogénico da doença estiver correcto, então tem implicações nas estratégias terapêuticas. De facto, tratar a inflamação aguda focal, como fazemos actualmente com sucesso, não será suficiente. Será também necessário extinguir a inflamação difusa de queima lenta aninhada no sistema nervoso central atrás da barreira hemato-encefálica. Este é o novo desafio terapêutico da esclerose múltipla.