VIVO Patofisiologia
Erythropoietin
Erythopoietin é uma hormona proteica essencial à produção de glóbulos vermelhos (eritrócitos), que eles próprios fornecem oxigénio a todos os tecidos do corpo. Esta hormona é sintetizada no rim e a sua secreção é regulada pela quantidade de oxigénio fornecido a esse órgão. A eritropoietina foi uma das primeiras drogas produzidas através da tecnologia do ADN recombinante e é amplamente utilizada em condições em que a produção de glóbulos vermelhos é deficiente.
Estrutura e Síntese
Erythropoietin é uma pequena (~30 kDa) glicoproteína estruturalmente semelhante à hormona de crescimento. No feto, é sintetizada no fígado, mas a produção mais tarde muda quase exclusivamente para o rim. Dentro do rim, a eritropoietina é produzida por células intersticiais semelhantes a fibroblastos que rodeiam os túbulos renais.
Quando a concentração de oxigénio no sangue é normal (normoxia), a síntese de eritropoietina ocorre em células dispersas localizadas predominantemente no córtex interno, mas em condições em que o oxigénio no sangue é deficiente (hipoxia), as células intersticiais dentro de quase todas as zonas do rim começam a produzir a hormona. Este é um conceito interessante – o aumento da produção de eritropoietina deve-se a um aumento do número de células que a produzem e não a um aumento do nível de síntese por determinadas células endócrinas. A expressão da eritropoietina em células individuais é regulada essencialmente por um interruptor de ligar/desligar em vez de por aumento/diminuir.
Em condições hipóxicas, por exemplo com anemia grave, os rins podem aumentar a produção de eritropoietina mais de 100 vezes em relação ao normal.
O receptor de eritropoietina é um dímero de uma proteína transmembrana expressa na superfície celular das células alvo. A ligação da eritropoietina ao seu receptor activa uma cinase intracelular que fosforila o receptor, alterando a sua conformação; a transdução do sinal com as células é terminada quando o receptor é desfosforado e o complexo hormonal-receptor é internalizado.
Efeitos Fisiológicos da Eritropoietina
Eritropoietina é essencial para a produção de eritrócitos porque é necessária para a sobrevivência, proliferação, e diferenciação das células progenitoras eritróidas na medula óssea. Nas fases posteriores da diferenciação dos eritrócitos, o receptor de eritropoietina está desregulado e a hormona já não é necessária para a sobrevivência das células.
Os eritrócitos fornecem oxigénio a todos os tecidos e quando o número de eritrócitos é reduzido ou anormal – uma condição chamada anemia – os tecidos são privados de oxigénio. A anemia pode resultar de uma vasta gama de problemas, por exemplo de hemorragia, destruição de eritrócitos devido à auto-imunidade, ou interferência com a produção celular associada à quimioterapia do cancro. Como descrito abaixo, a anemia conduz à hipoxia dentro do rim, o que desencadeia células intersticiais adicionais para aí começar a secretar eritropoietina. O aumento da secreção de eritropoietina aumenta e acelera a produção de novos eritrócitos a partir dos seus progenitores.
p>Além do seu efeito na produção de eritrócitos na medula óssea, a eritropoietina tem estado implicada numa série de outros efeitos celulares na vasculatura, coração e sistema nervoso. A importância destas outras influências é mal compreendida.
Disease States
Erythropoietin é necessária para a vida em vertebrados. Ratos que são homozigotos para a eliminação do gene eritropoietina morrem no início da gestação de anemia grave.
Uma causa comum de deficiência de eritropoietina é a doença renal crónica. Quando os rins são danificados, a sua capacidade de produzir eritropoietina fica comprometida e a anemia segue-se. A anemia associada à doença renal crónica pode ser aliviada através de tratamento com eritropoietina. Tal tratamento é também valioso em vários outros tipos de doenças associadas a défices na produção de eritropoietina.