Diabetes Insipidus: Um Diagnóstico Desafiante com Novas Terapias Medicinais

Majoridade dos casos de DI nefrogénicos hereditários têm herança ligada ao X. A hipercalcemia causa uma capacidade de concentração urinária defeituosa que é geralmente reversível com correcção da hipercalcemia e pode estar associada a reduções tanto na reabsorção de cloreto de sódio no membro ascendente espesso do laço de Henle, interferindo assim com o mecanismo de contra-corrente. A hipocalemia grave persistente pode ter efeitos semelhantes no tubo de recolha e no membro ascendente espesso do laço de Henle. Uma variedade de doenças renais pode dar origem a DI nefrogénica. Para além dos medicamentos múltiplos de lítio, estão associados à DI nefrogénica (Quadro 2).

3. Epidemiologia

Procedimentos neurocirúrgicos, tumores, lesão cerebral traumática, tumores, lesões infiltrativas, e malformações são as causas mais frequentes de DI.

Fisiologia Normal da Vasopressina
Arginina vasopressina é uma hormona antidiurética que é primeiro sintetizada em corpos celulares dos núcleos no hipotálamo e depois transportada para a glândula pituitária posterior. Embora existam muitos factores responsáveis pela secreção da vasopressina como náuseas, hipoglicémia aguda, deficiência de glicocorticóides, tabagismo, o estímulo mais importante é o aumento da osmolalidade plasmática . O aumento da osmolalidade plasmática pode ser tão pequeno quanto 1%. . O sistema barorregulatório normalmente não causa a secreção de vasopressina durante as circunstâncias normais, a menos que haja uma grande perda de volume, caso em que há libertação de alguma quantidade desta hormona . A vasopressina actua como um antidiurético, reabsorvendo a água através das principais células das condutas de recolha e do espesso laço ascendente de Henle, aumentando assim o volume de sangue plasmático e diminuindo a osmolalidade plasmática . Pode também causar contracção dos músculos lisos nos vasos sanguíneos e libertação do factor von Willebrand .

p>Receptores de vasopressina
Existem diferentes tipos de receptores de vasopressina. O receptor V1 presente nas células endoteliais leva a um efeito pressor pela activação da via Ca++ enquanto que o V2R é o responsável pela reabsorção de água activando adenosina monofosfato cíclico (cAMP) nos rins e abertura dos canais de aquaporina .

4. Fisiopatologia: Figura 1

br>>>/div>

Figura 1

>br>

p> Independentemente da causa da diabetes insípida, quer centrais ou nefrogénicas, hereditárias ou adquiridas, as consequências são semelhantes às mostradas no gráfico acima com perda de água livre. Isto leva à desidratação se o paciente não for capaz de acompanhar a perda urinária e pode causar hipernatremia.

4.1. Diabetes Central Insipidus

As causas centrais da diabetes insipidus são devidas à diminuição da secreção de vasopressina ou à secreção da forma parcialmente funcional de vasopressina. As causas centrais da diabetes insipidus são hereditárias, congénitas ou adquiridas. A forma hereditária inclui uma desordem autossómica dominante com mutação do gene AVP-neurophysin II . Uma das formas da doença, as formas recessiva ligada ao X e autossómica recessiva devido a mutações do gene WFS 1 responsável pela síndrome de Wolfram pode também causar diabetes insípido . A deficiência de vasopressina pode ocorrer durante a gravidez devido ao aumento da degradação por uma aminopeptidase N-terminal que é normalmente produzida na placenta . Existem muitas causas adquiridas de diabetes insipidus, como descrito acima.

4.2. Diabetes Nefrogénica Insipidus

As causas nefrogénicas da diabetes insipidus são devidas a anomalias do receptor de vasopressina V2R e dos canais de água da proteína aquaporina-2 . O mecanismo do lítio na causa da diabetes insipidus ainda é debatido e existem muitas hipóteses . As causas do lítio diminuem a expressão de AQP2 e AQP3 e, portanto, libertam a perda de água na conduta de recolha . Anormalidades electrolíticas como hipocalemia e hipercalcemia podem causar resistência à vasopressina . Obstrução ureteral bilateral crónica pode causar diminuição da expressão da proteína de aquaporina .

5. Manifestações clínicas

A idade de apresentação depende da etiologia, pode apresentar-se em qualquer idade, e a prevalência é igual entre machos e fêmeas, embora haja um estudo que mostra uma prevalência mais elevada entre os machos . Num paciente alerta e consciente, a diabetes insípida apresenta-se com sede intensa (polidipsia), a ânsia de água gelada juntamente com a poliúria. O volume de líquido ingerido pode variar de 2 L a 20 L por dia . Os casos menos graves podem apresentar-se com enurese persistente. A maioria dos pacientes com um centro de sede hipotalâmico intacto mantém o seu equilíbrio de fluidos através da água potável. Mas os doentes que não têm acesso a água livre, tal como se verifica em recém-nascidos e idosos, apresentam características clínicas de hipernatremia e desidratação . Letargia, estado mental alterado, hiperreflexia, convulsões, ou, podem ser outros sintomas que apresentam sintomas especialmente na faixa etária mais velha, neonatos e lactentes. A desidratação pode levar à contracção do volume intravascular que, em casos graves, causa tracção de veias duras e seios nasais, levando a hemorragia intracraniana.

Durante a gravidez, a diabetes insipidus está associada a oligoidrâmnios, pré-eclâmpsia, e mesmo disfunção hepática .

6. Diagnóstico de Diabetes Insipidus

Poliúria é geralmente definida como produção de urina superior a 3 litros por dia em adultos. Normalmente a poliúria pode ser causada por outras condições tais como polidipsia primária, diurese osmótica, e hipertrofia prostática. É crucial identificar a causa da diabetes insípida e implementar a terapia o mais cedo possível para prevenir as perturbações electrolíticas e a morbilidade e mortalidade associadas.

Para distinguir a diabetes insípida de outras formas de poliúria, várias análises sanguíneas têm de ser encomendadas, incluindo a glicemia, osmolalidade plasmática, níveis de bicarbonato, electrólitos, e urinálise juntamente com a osmolalidade da urina.

Níveis elevados de glucose no sangue juntamente com uma taxa de excreção osmolar, que é igual ao débito urinário multiplicado pela osmolalidade urinária, acima de 1000 mosm/d indica diurese osmótica secundária à hiperglicemia. Outras causas de diurese osmótica podem ser devidas à ureia, como no pós-AKI e manitol, e dar elevadas cargas intravenosas de sódio causando diurese osmótica iatrogénica.

Quando a taxa de excreção osmolar é inferior a 1000 mOsm/d, duas condições têm de ser examinadas incluindo a polidipsia primária que está associada a um soro de sódio de <140 meq/L e uma urina diluída com osmolalidade urinária de <100 mOsm/Kg por um lado e diabetes insipidus por outro. Está associado a um soro de sódio acima de 140 meq/L e a uma osmolalidade de urina acima de 100 mOsm/Kg.

O teste de privação de água ajuda a distinguir entre as diferentes causas da poliúria. Deve ser feito por médicos experientes. Implica a retenção de qualquer ingestão de líquidos por parte do paciente. A resposta fisiológica normal ao teste de privação de água leva a um aumento da hormona antidiurética à medida que a osmolalidade plasmática aumenta e, subsequentemente, a um aumento da osmolalidade da urina. O efeito da hormona antidiurética seria máximo quando a osmolalidade plasmática atinge 295-300 mOsmol/Kg ou quando o soro de sódio está acima dos 145 meq/L. Neste ponto, a administração de desmopressina não aumentará ainda mais a osmolalidade da urina apenas se tivermos vasopressina endógena deficiente de arginina como na diabetes central insípida.

O teste de restrição da água ajuda a determinar a causa da poliúria. Em primeiro lugar, pode ser devido ao consumo excessivo de água, como na polidipsia primária. Segundo, pode ser devido à insuficiente hormona endógena antidiurética, pelo que é chamada diabetes central insipidus. E terceiro, pode ser devido à resistência do rim à hormona antidiurética, chamada diabetes nefrogénica insipidus.

Os doentes devem deixar de beber. Após 2 a 3 horas de interrupção da ingestão de líquidos, o volume e osmolalidade da urina devem ser medidos de hora a hora e a osmolalidade plasmática de sódio e plasma de 2 em 2 horas. O teste é continuado até atingirmos um dos seguintes pontos finais. (1) A osmolalidade da urina aumenta para atingir um valor superior a 600 mOsmol/Kg, significa que esta é uma resposta apropriada, e a hormona endógena antidiurética está intacta. A osmolalidade da urina permanece estável em 2 medições subsequentes e a osmolalidade plasmática está a aumentar. O nível de sódio plasmático sobe até atingir um nível acima de 145 meq/L ou uma osmolalidade plasmática torna-se entre 295 e 300 mOsmol/Kg. A desmopressina é então administrada nas duas últimas condições, subcutânea ou intravenosa como 4 mcg ou intranasalmente como 10 mcg. O volume e osmolalidade de urina e osmolalidade de plasma são seguidos de perto e as variações devem ser registadas. Os diferentes padrões de restrição da água e administração de desmopressina ajudarão a discriminar entre as diferentes causas da poliúria. Consulte o Quadro 3.(2) A osmolalidade da urina aumenta no insípido central completo da diabetes com teste de privação de água, normalmente para mais de 300 mOsmol/Kg. A desmopressina leva a um aumento da osmolalidade urinária para mais de 100% na diabetes central completa insipidus e 15-50% na diabetes central parcial insipidus.

>

Teste de desmopressinaPlasma osmolalidade> Teste de desmopressinaVolume unitário

>td colspan=”5″>>Polidipsia primária>>797620.tabela.001a

Diabetes central insipidus

>>797620.table.001j

	Teste de restrição da água Urina osmolalidade	Teste de desmopressina Urina osmolalidade
Sem resposta	Sem resposta	Sem resposta
Diabetes central parcial insipidus
diabetes insípido nefrogénico

Tabela 3

Na diabetes nefrogénica insipidus, O teste de privação de água leva a um aumento da osmolalidade da urina mas geralmente menos de 300 mOsmol/Kg e desmopressina produz pouca ou nenhuma alteração na osmolalidade da urina.

Na polidipsia primária, o teste de privação de água produz um aumento da osmolalidade da urina, mas a administração de desmopressina não produz qualquer alteração uma vez que a função endógena da arginina vasopressina e a secreção estão intactas.

7. Diagnóstico diferencial

Diabetes insipidus deve ser diferenciado de outras causas de poliúria (Caixa 1).

Box 1

8. Tratamento

Casos ligeiros de DI podem nem sequer necessitar de tratamento e a ingestão de água suficiente pode ser suficiente. A remoção de factores agravantes (por exemplo: reduções de glucocorticóides que causam directamente a depuração livre de água) melhora a poliúria.

DI central
Preparações mais antigas disponíveis para tratamento de DI central incluíam extracto seco de acetona da pituitária posterior de vacas e porcos. A duração variável da acção e a irritação local limitaram a sua utilização e, portanto, foi feita uma forma mais purificada de preparação de ADH que podia ser administrada por via intramuscular. Mas os efeitos secundários das cólicas abdominais, angina e hipertensão levaram ao desenvolvimento de outras drogas.

p>Desmopressina
DDAVP (1-deamino-8-arginina vasopressina): esta estabeleceu-se como uma droga de escolha para a gestão a longo prazo da DI central. É uma vasopressina sintética de acção prolongada, análoga a uma actividade mínima de pressurização, mas com uma potência quase dupla de vasopressina arginina. A gravidez, e a vasopressinase associada ao puerpério também beneficiarão da desmopressina, uma vez que é resistente à degradação pela vasopressinase circulante. A dose é iniciada à noite para dar alívio à poliúria nocturna, e as dosagens diurnas são adicionadas de acordo com a necessidade de controlar os sintomas diurnos. Pode ser administrada por via nasal, parenteral, ou oral. A preparação oral é preferível para doentes com sinusite. O liofilisado recentemente introduzido derrete sob a língua, pode ser preferido em crianças, e tem uma biodisponibilidade melhor.

A dose inicial de desmopressina oral é tipicamente de 0,05 mg duas vezes por dia e aumentada para um máximo de 0,4 mg a cada 8 horas, se necessário. A preparação nasal (100 mcg/mL de solução) pode ser iniciada com uma dose de 0,05-0,1 mL a cada 12-24 horas através de um inalador nasal doseado. A dosagem adicional é individualizada de acordo com o grau de poliúria e tem como principal objectivo a eliminação dos sintomas nocturnos. O paciente deve ser monitorizado quanto à intoxicação e hiponatremia da água. Tem sido associado à depressão com um risco acrescido de suicídio, agitação e eritromelalgia.

p>Carbamazepina
Este medicamento anticonvulsivo aumenta a sensibilidade renal ao efeito ADH . Estudos in vivo mostraram que a carbamazepina diminuiu o volume urinário e aumentou a osmolalidade urinária ao aumentar a aquaporina 2expressão na conduta colectora medular interna.

Clorpropamida
Esta tem sido utilizada com frequência em CDI suave. Potencializa a acção antidiurética da vasopressina de arginina em circulação e leva a uma redução de cinquenta por cento da produção diária. Tem um perfil de efeito extensivo, incluindo hipercalcemia/hiperglicemia, hiponatremia, hiperlipidemia, hiperuricemia, hipercalcemia, hipocalcemia, alcalose metabólica e miopatia. Daí certos estudos terem proposto a indapamida como uma alternativa de baixo custo para a clorpropamida.

Indapamida
Este medicamento diurético anti-hipertensivo aparece como uma droga alternativa para a forma ligeira de CDI, uma vez que aumenta a osmolalidade urinária e diminui a osmolalidade do soro.

DI nefrogénico
A gestão aguda do NDI envolve a correcção dos níveis de sódio através da substituição dos défices de água livres. A gestão crónica do NDI envolve a inversão da causa, se possível.

O NDI induzido pelo lítio pode ser gerido em grande medida através do simples aumento da ingestão de água, dado que o mecanismo da sede está intacto. Se necessário, podem ser utilizadas doses amilorideat 2,5-10 mg/dL. Amiloridedecresce a entrada de lítio nas células principais, inibindo o ENaC. Os tiazidas induzem hipovolemia e aumentam a reabsorção de água tubular proximal e, assim, reduzem a poliúria. Os AINSIDA, por outro lado, podem reduzir o efeito negativo das prostaglandinas intrarrenais no mecanismo de concentração urinária e ajudar a gerir o AINSIDA.

9. Prognóstico

DI central que ocorre após cirurgia da hipófise geralmente remete dentro de dias a semanas, mas se tiverem ocorrido danos estruturais no talo, pode até ser permanente. O curso clínico da doença central crónica é mais inconveniente para a vida diária do que uma condição médica terrível. Os tratamentos actualmente disponíveis fazem um bom trabalho para controlar os sintomas, mas os pacientes devem ser vigiados de perto quanto a efeitos secundários, intoxicação por água, e hipernatremia.