Abstract
p>Nós relatamos um caso de um homem assintomático de 39 anos de idade que foi acidentalmente encontrado com uma contagem de glóbulos brancos de 15 000/mm3 associada a uma translocação cromossómica BCR-ABL/t(9;22)(q34;q11) positiva detectada em 51/300 de células por FISH e RT-PCR a partir de sangue periférico. Nos 3 meses seguintes, a leucocitose diminuiu espontaneamente; contudo, o BCR-ABL por RT-PCR e FISH foi persistente tanto no sangue periférico como na medula óssea. O paciente não foi iniciado em nenhuma terapia e está a ser acompanhado regularmente com exames laboratoriais e exame físico para monitorizar sinais e sintomas de leucemia mielóide crónica (CML) e comportamento biológico das suas transcrições de BCR-ABL. Com 1 ano de vigilância, está livre de doenças; contudo, tem uma detecção persistente do gene de fusão BCR-ABL. O nosso caso é um desafio porque o risco real de desenvolver CML em pacientes saudáveis e assintomáticos positivos de BCR-ABL não é conhecido.
1. Introdução
Leucemia mielóide crónica (LMC) é uma doença mieloproliferativa com uma incidência de 2 casos por 100.000 pessoas e representa 7-20% de todos os casos de leucemia . Embora seja uma entidade pouco comum, a LMC é uma das poucas leucemias que tem uma patogénese definida; que envolve o cromossoma de Filadélfia (Ph)/𝑡(9;22)(q34;q11) translocação cromossómica e tirosina activada (TK) na célula estaminal hematopoiética mutante. É também uma das primeiras leucemias em que uma terapia racional orientada com inibidores de tirosina quinase (TKI) revolucionou o tratamento e a história natural da doença ao melhorar a sobrevivência global (OS) com remissões a longo prazo . Embora em tempos se pensasse que era patognomónico para a LMC, a evidência do gene de fusão BCR-ABL ou 𝑡(9;22)(q34;q11) translocação é também encontrada em aproximadamente um terço dos casos de TODOS e <1% de LMC . Além disso, existe um grupo substancial de pessoas assintomáticas e saudáveis que podem manifestar esta aberração cromossomática e nunca desenvolver LMC . A partir de agora, não existem directrizes para a estratificação dos factores de risco para o desenvolvimento de CML, monitorização de transcrições BCR-ABL e estabelecimento de um tratamento adequado neste subgrupo. Relatamos um caso de um homem assintomático de 39 anos de idade que se descobriu ter uma contagem de leucócitos de 15.000/mm3 sem terapia, associado a uma translocação positiva de BCR-ABL e subsequente normalização da sua leucocitose com persistência da detecção de BCR-ABL em células do sangue periférico (PB) e da medula óssea (BM). Fornecemos uma análise clínica detalhada em conjunto com uma breve revisão da literatura.
2. Relatório de caso
O paciente é um homem jamaicano de 39 anos de idade que se descobriu ter elevado o leucócito de 15.000/mm3 com diferencial normal, como um achado incidental durante uma visita de acompanhamento ao seu médico de cuidados primários. A revisão dos sistemas foi negativa, incluindo febre/lesões, perda de peso, suores nocturnos e hemorragias. A história médica passada foi significativa para hipertensão e diabetes mellitus tipo II. Ao exame físico, não havia gânglios linfáticos aumentados palpáveis, organomegalia ou sinais de hemorragia. O Hemograma completo (CBC) mostrou leucócitos de 15.000/mm3 com diferencial normal, hemoglobina (Hb) e hematócrito (Htc) de 15 mg/dL e 45%, e plaquetas de 308.000/mm3. O esfregaço de sangue periférico mostrou neutrófilos normais, sem mielócitos, metamielócitos, glóbulos vermelhos nucleados ou plaquetas gigantes. A análise citogenética metafásica do PB não demonstrou quaisquer anomalias do cariótipo; contudo o BCR/ABL 𝑡(9;22) foi detectado em 51 de 300 células por Hibridação In-Situ Fluorescente (FISH) e PCR quantitativa em tempo real (RT-PCR). Não houve evidência de outras anomalias citogenéticas ou moleculares. Outros trabalhos com CT-chest/abdomen/pelvis não revelaram qualquer doença sistémica. Nessa altura, não foi recomendado nenhum tratamento específico e foi agendada uma consulta de seguimento.
Durante 3 meses de vigilância, ele tinha estado assintomático e o exame físico estava normal. Um hemograma repetido mostrou leucócitos de 7600/mm3 com 78% de neutrófilos, 16% de linfócitos, 5,9% de basófilos, 3,4% de monócitos sem metamielócitos, mielócitos ou quaisquer outros granulócitos atípicos. Hb e plaquetas eram 15,3 mg/dL e 364,000/mm3, respectivamente. O seu painel metabólico estava dentro dos limites normais, incluindo LDH de 588 mg/dl. O esfregaço de sangue periférico (PBS) e a citometria de fluxo eram de novo irreconhecíveis. A repetição da análise BCR/ABL 𝑡(9;22) FISH e PCR foi positiva. Outros trabalhos com biopsia de medula óssea demonstraram BM normocelular com granulócitos em todas as fases de maturação com número adequado e morfologia normal; e 2% de explosões. A razão M : E foi normal. A análise cariótipo da medula óssea mostrou 𝑡(9;22) em 4 de 20 metáfases. Além disso, FISH for BCR/ABL 𝑡(9;22) translocação foi positiva em 52% das células da medula óssea. Actualmente, com 1 ano de vigilância, o paciente continua assintomático sem qualquer tratamento e não há progressão citológica concordante com esta evidente aberração genética.
3. Discussão
CML é uma doença mieloproliferativa rara com aproximadamente 4000 novos casos diagnosticados anualmente nos EUA. Mais de 50% dos doentes com LMC presentes durante a fase crónica da doença com sintomas e sinais constitucionais floridos, incluindo hepatoesplenomegalia, leucocitose marcada (geralmente >25.000/mm3) com ou sem trombocitose e basofilia, e uma medula óssea hipercelular com prevalência da população de células mielóides . Por outro lado, até 40% dos pacientes com LMC de fase crónica são pacientes totalmente assintomáticos e são diagnosticados incidentalmente através de testes laboratoriais de rotina .
Embora a demonstração do gene de fusão BCR-ABL ou translocação cromossómica t(9;22)(q34;q11) em células PB e/ou BM faça parte dos critérios essenciais para o diagnóstico CML , existe uma prevalência significativa de níveis extremamente baixos de transcrições BCR-ABL positivas (não representando mais de 1-10 por 108 leucócitos) até 30% de indivíduos saudáveis completamente assintomáticos com contagem sanguínea normal . Esta observação sugere que o BCR-ABL tem de ser expresso nas células progenitoras apropriadas, a fim de obter uma vantagem selectiva de crescimento e causar doenças clínicas . Além disso, Biernaux et al. demonstraram uma incidência crescente de transcrições positivas de BCR-ABL ao avançarem a idade, uma vez que as transcrições não eram detectáveis no sangue do cordão umbilical e em apenas 1 de 22 crianças, mas em 18 de 52 adultos. Os efeitos da idade podem ser explicados pelo facto de, nos adultos, ter havido mais divisões celulares e, portanto, uma maior probabilidade de acumulação de lesões genéticas .
A apresentação do nosso paciente conduz a um debate complexo em termos de gestão clínica e acompanhamento da sua “condição”. Inicialmente, apresentou um WBC ligeiramente elevado, sem sinais ou sintomas de CML, mas com um BCR-ABL positivo; posteriormente, os seus hemogramas normalizados sem qualquer tratamento; permaneceu assintomático, mas o BCR-ABL em PB e BM persistiu.
FISH é uma técnica essencial para a identificação citogenética do cromossoma Ph; no entanto, diferentes grupos relataram uma sensibilidade FISH de 98% com resultados falso-positivos de 2,3 a 2,8% . Estas baixas taxas de detecções de falsos positivos são geralmente clinicamente não significativas, quando a análise FISH é apoiada pela análise citogenética de metafase e RT-PCR de células PB ou BM. RT-PCR mede as transcrições do mRNA BCR-ABL comparando-as com um gene de gestão doméstica que idealmente se expressa em células de leucemia exactamente ao mesmo nível que em células normais . As descrições originais das detecções positivas de BCR-ABL em pessoas saudáveis foram feitas utilizando uma técnica requintada de RT-PCR 40 vezes mais sensata do que o teste clínico habitual . No nosso caso clínico, o paciente teve avaliações de RT-PCR em série feitas por diferentes laboratórios num curto espaço de tempo, tanto PB como BM foram positivos; assim, independentemente da sensibilidade da RT-PCR, o seguimento imparcial diminui substancialmente a taxa de resultados falsos positivos nas suas amostras.
A questão mais difícil é a abordagem adequada ao tratamento e monitorização do paciente apresentado no nosso caso clínico. O tratamento CML mudou radicalmente com a introdução do TKI em 1998 . TKI tem demonstrado excelentes respostas com aumento de OS e efeitos adversos suaves . Foi também demonstrado que os tratamentos em doentes com CML, incluindo TKI como imatinib, são mais eficazes na fase crónica da doença do que em fases avançadas . Finalmente, mas não menos importante, é muito importante ter em conta que a LMC não tratada é caracterizada pela transição inevitável de uma fase crónica para uma fase acelerada e para uma crise de explosão num período médio de 4 anos . Por outro lado, uma vez que a incidência de indivíduos assintomáticos saudáveis que albergam estas aberrações excede de longe a incidência de LMC, a maioria dos indivíduos positivos nunca desenvolverá leucemia e, tanto quanto sabemos, não existem directrizes ou relatórios sobre o tratamento de pacientes assintomáticos com o gene de fusão BCR-ABL positivo, sem quaisquer outras características da LMC; semelhante à situação clínica do nosso paciente. Estamos perante uma importante dicotomia terapêutica: devemos tratar o paciente usando os seus resultados BCR-ABL positivos persistentes como o componente único da doença, mesmo que não tenha outras características da LMC, expondo-o a efeitos adversos da medicação desnecessários, sem um objectivo terapêutico definido ou devemos seguir uma abordagem de “vigiar e esperar”, como é comummente utilizado na leucemia linfocítica crónica, implementando seguimentos rigorosos incluindo hemograma, citogenética, FISH e RT-PCR para monitorizar a evolução das transcrições BCR-ABL e o eventual desenvolvimento de uma leucemia totalmente soprada?
Desde que o nosso paciente é totalmente assintomático, com contagem sanguínea normal com baixa detecção persistente do gene de fusão BCR-ABL, o consenso foi de o seguir sem tratamento e controlo muito próximo da sua contagem celular com especial atenção à evolução do seu gene de fusão BCR-ABL de três em três meses, como é normalmente feito para pacientes com LMC em tratamento.
4. Conclusão
Asymptomatic healthy persons with 𝑡(9;22)(q34;q11) chromosomal translocation are fairly common. Embora não haja seguimento a longo prazo para este grupo de pacientes, dada a raridade da LMC na população geral, poder-se-ia extrapolar que apenas uma pequena parte desta população desenvolveria LMC. Tanto quanto sabemos, não houve relato de um paciente assintomático com translocação persistentemente positiva de BCR-ABL e inicialmente elevado WBC que se normalizou sem terapia. Actualmente, as consequências biológicas do BCR-ABL positivo em pessoas saudáveis sem evidência histológica de leucemia não foram estudadas em pormenor e não existe uma abordagem padrão para o tratamento.