Como reconhecer a doença de pele auto-imune: Dicas para detectar o Pemphigus Foliaceus

O diagnóstico pontual de uma condição médica é sempre no melhor interesse de um paciente. Isto é especialmente verdade quando se lida com um processo de doença auto-imune, que tem o potencial de se tornar fora de controlo, desenvolver infecções secundárias, e até causar danos a outros sistemas de órgãos. Chegar a um diagnóstico atempado pode ser um grande desafio com casos de dermatologia, uma vez que muitas doenças da pele presentes de forma tão semelhante à primeira vista.

Este artigo destina-se a ajudar os técnicos veterinários na prática geral a reconhecerem peças-chave de informação na história de um paciente, resultados de exames físicos, e resultados de testes de diagnóstico simples e internos que podem ajudar a equipa de saúde a limitar-se a um diagnóstico de pênfigo foliáceo (PF) na apresentação inicial do paciente.

Nota do editor: Este artigo foi originalmente publicado em Novembro de 2016. Por favor, utilize este conteúdo para fins de referência ou educativos, mas note-se que não está a ser activamente examinado após a publicação. Para o mais recente conteúdo revisto por pares, ver o nosso arquivo de edições.

Saúde da pele e o sistema imunitário

Saúde da pele é frequentemente um reflexo da saúde do sistema imunitário de um paciente. Quando o sistema imunitário é robusto – barrando a presença de doenças infecciosas e problemas de ectoparasitas – a pele é rara. Quando o sistema imunitário está comprometido, as doenças de pele podem correr de forma desenfreada. As doenças de pele podem ser ainda exacerbadas por infecções secundárias, criando frequentemente um ciclo vicioso.1

Doenças primárias que se manifestam quando o sistema imunitário não funciona bem dividem-se em duas categorias principais: imuno-mediadas e auto-imunes.2 As doenças imuno-mediadas são desencadeadas por antigénios estranhos, tais como medicamentos (incluindo vacinas), agentes infecciosos (por exemplo bactérias, vírus), substâncias ambientais e componentes alimentares.3 As doenças auto-imunes são causadas por uma falha do sistema imunitário em reconhecer os antigénios do próprio doente, ou “auto”, resultando num ataque por anticorpos ou linfócitos contra tecidos normais. As condições auto-imunes também têm um gatilho que inicia o processo da doença. No entanto, o aparecimento de sinais clínicos pode ser retardado durante vários meses após o evento de desencadeamento.1 Isto pode tornar desconcertante a procura de um gatilho na história do paciente. A dificuldade é agravada pelo facto de ser comum que as doenças auto-imunes tenham um historial de sinais clínicos de depilação e declínio.1

Existem muitas dermatoses auto-imunes. O prognóstico para cada condição depende do processo da doença. Algumas afectam apenas a pele, enquanto outras, como o lúpus eritematoso sistémico,2,3 podem afectar outros sistemas orgânicos, com graves consequências para o doente.

FIGURA 1. Pequenas pústulas em pioderma superficial, com colarinhos epidérmicos. Imagem cortesia de Yu de Guelph Dermatologia Veterinária

Muitas dermatoses imitam umas às outras porque a pele apresenta apenas um número limitado de padrões de reacção.4 Como resultado, não existe uma única marca dermatológica de doença auto-imune, mas a identificação de lesões pode ajudar a estreitar o diagnóstico diferencial. Por exemplo, a crosta é observada com PF, a despigmentação com lúpus eritematoso discóide,2 e fístulas abertas com paniculite.3

O exame minucioso das lesões é essencial. Por exemplo, uma pústula associada a uma infecção bacteriana superficial da pele geralmente incorpora apenas um folículo capilar, enquanto que as pústulas de pênfigo abrangem vários folículos. À primeira vista, parecem muito semelhantes, mas prestar atenção a estes detalhes ajuda a colocar o veterinário no caminho certo para um diagnóstico (FIGURAS 1 e 2).

FIGURA 2. Pústulas grandes em pemphigus foliaceus. Imagem gentilmente cedida por Yu de Guelph Dermatologia Veterinária

Outros sinais clínicos normalmente associados a doenças auto-imunes são alopecia, eritema, púrpura, vesículas, perda da arquitectura cutânea (devido à infiltração de plasmócitos), e úlceras.1,2,5 Notavelmente, não há muitas doenças que envolvam o planum nasal, por isso se o planum nasal for afectado, a suspeita de uma doença auto-imune como o pênfigo ou lúpus deve ser elevada.3,6,7

Pênfigo Foliaceus

O complexo do pênfigo é um grupo de dermatoses auto-imunes incomuns caracterizadas por acantólise. A acantólise é a quebra de pontes desmossomais intercelulares, profundas na epiderme, resultando na libertação de queratinócitos individuais, arredondados, com núcleos grandes e com coloração escura. Estas células são conhecidas como células acantolíticas (FIGURA 3).

FIGURA 3. Queratinócitos acantolíticos versus células epiteliais escamosas com 100× de aumento. Imagem cortesia de Yu de Guelph Dermatologia Veterinária

PF é a condição mais comum do complexo pênfigo3,8 e é a condição de pele auto-imune mais frequente em cães, gatos, e cavalos. A doença parece geralmente ser idiopática, embora tenha sido associada à administração de medicamentos e possa desenvolver-se posteriormente a doenças cutâneas crónicas, geralmente alérgicas.2

Outras formas, mais raras, de pênfigo incluem pênfigo vulgaris, pênfigo vegetans, pênfigo eritematoso, e pênfigo paraneoplásico. Em alguns casos, o infiltrado neutrofílico e/ou eosinófilo ocorre em toda a epiderme para além da acantólise; o termo pênfigo panepidérmico pustular foi sugerido para esta condição.9

FIGURA 4. Pústula grande incorporando vários folículos capilares em paciente com pênfigo. Imagem cortesia de Yu de Guelph Dermatologia Veterinária

Diferenciais de Apresentação e Diagnóstico Clínico

Desde que muitas condições dermatológicas têm uma apresentação clínica semelhante, as predisposições da raça podem ser muito úteis na formulação de um diagnóstico diferencial.6 Por exemplo, Akitas, Chow Chows, e bulldogs ingleses são raças sobre-representadas com PF,2 embora qualquer raça possa ser afectada. Os animais são mais frequentemente de meia-idade. O aparecimento de sinais clínicos pode ser muito rápido ou muito lento, sendo comum um historial de depilação e desmame. Os doentes com um início agudo podem estar deprimidos, anoréxicos, ou febril, ou ter uma linfadenopatia acompanhante. Dor e prurido são variáveis, e infecções bacterianas secundárias podem também estar presentes.

FIGURA 5. Trituração de leitos de unhas num gato com pênfigo. Imagem cortesia de Yu de Guelph Dermatologia Veterinária

PF é uma doença pustulosa, com lesões primárias (pústulas) começando como pápulas eritematosas. A progressão das lesões pode ser muito rápida, e os doentes podem apresentar áreas disseminadas de pústulas, crostas amarelas, e erosões. As pústulas grandes que abrangem vários folículos capilares são características (FIGURA 4). A fase pustular é seguida de alopecia pós-inflamatória e colarinhos epidérmicos, que podem ser extensos.2

A cabeça, face e pinnae estão envolvidos em mais de 80% dos casos, mas as lesões podem progredir para se tornarem generalizadas e mais graves. As lesões são normalmente simétricas. Esta distribuição ajuda a diferenciar o PF do pioderma estafilocócico, no qual o ventrum e o tronco são afectados sem simetria e as lesões cranianas são pouco comuns.2 Em cães, as patas dos pés são frequentemente afectadas com crosta que pode levar a fissuras.2

FIGURA 6. Nariz de um cão que tem lúpus eritematoso discóide (nota perda do aspecto de pedra de calçada e despigmentação). Imagem cortesia de Yu de Guelph Dermatologia Veterinária

Em gatos, as lesões nos rodapés são comuns e podem ser as únicas lesões presentes. As marcas de PF em gatos incluem lesões papulosas, crostas em torno de leitos de unhas e mamilos (FIGURA 5).3

Despigmentação nasal pode ocorrer mais tarde no decurso da doença, ao contrário do lúpus eritematoso discóide, no qual é normalmente o primeiro sinal clínico observado (FIGURAS 6 e 7).2 Lesões orais ou mucocutâneas são muito raras no PF mas podem ser observadas com pênfigo vulgar e pemphigus vulgaris e pemphigoid bullous.3

Diferenciais a excluir são numerosos e incluem demodicose, dermatofitose (especialmente as causadas por Trichophyton spp), lúpus (lúpus eritematoso sistémico, lúpus eritematoso discóide), dermatomiosite, dermatofitose zincada, linfoma epiteliotrofio cutâneo, eritema migratório necrótico superficial, outras doenças de pênfigo, leishmaniose (em áreas geográficas onde esta doença é predominante), e em gatos, hipersensibilidade à picada de mosquito.10 Se não houver um evento de desencadeamento óbvio, deve ser considerada uma prova de dieta restrita, no caso de a sensibilidade alimentar ser a culpada. Os factores desencadeantes da dieta estão bem estabelecidos na medicina humana,11-14 pelo que parece provável um cenário semelhante para os animais. Na minha experiência, vi vários casos de PF mantidos em remissão a longo prazo com restrições dietéticas.

FIGURA 7. Nariz de um cão que tem pênfigo foliáceo com crosta de planum nasal. Imagem cortesia de Yu de Guelph Dermatologia Veterinária

Testes de diagnóstico

Um diagnóstico provisório pode ser feito prontamente quando sinais clínicos típicos estão presentes. A realização de citologia e biopsias cutâneas são os próximos passos na confirmação do PF.

Citologia é inestimável quando se trata de diagnosticar PF, e pode ser feita rápida e facilmente em casa. Se o paciente apresentar crostas e pústulas, uma amostra pode ser obtida levantando uma crosta e realizando um esfregaço de impressão ou rompendo suavemente uma pústula intacta com uma agulha estéril de calibre pequeno e depois fazendo uma preparação de toque com o conteúdo (Tzanck smear). No entanto, quando se suspeita de uma doença de pele auto-imune, é melhor deixar as pústulas intactas para amostras de biopsia.

Amostras de processamento para citologia é simples: as lâminas devem ser secas ao ar, depois fixadas e coradas com Diff-Quik.

Técnicos veterinários familiarizados com a avaliação de amostras de citologia podem identificar rapidamente as células acantolíticas sob o microscópio mesmo com a potência mais baixa. A presença de queratinócitos acantolíticos rodeados de neutrófilos é muito sugestiva de PF.3 Nestes casos, os queratinócitos acantolíticos são frequentemente vistos em “jangadas” (ou seja, várias células fechadas entre si). O exame das lâminas com maior ampliação mostra frequentemente que os eosinófilos também estão presentes. O pênfigo é um processo de doença estéril, pelo que as bactérias não são geralmente vistas, especialmente se se fizer um esfregaço de Tzanck numa grande pústula que se estende por mais de um folículo capilar.

Ceratinócitos acantolíticos também podem ser vistos com pioderma profundo; no entanto, também se vêem bactérias nestes casos. As células acantolíticas podem também ser encontradas com dermatofitose (tal como Trichophyton mentagrophytes)9 mas são geralmente vistas como células únicas, ao contrário do que acontece em jangadas.

Avaliação histopatológica de amostras de biópsia de pústulas intactas por um dermatohistopatologista é o padrão de ouro para o diagnóstico de PF. A histopatologia clássica é de uma pústula subcorneana com células acantolíticas misturadas com neutrófilos e números variáveis de eosinófilos.3 Devem ser obtidas biópsias de punção múltipla a partir de lesões representativas. Se a crosta estiver presente, deve ser escolhida uma área crostosa como local de biopsia, com a crosta incluída na amostra. Se houver pústulas, deve ser escolhida uma biópsia suficientemente grande para abranger toda uma pústula intacta. A submissão de tecido ulcerado é desencorajada, uma vez que provavelmente levará a um diagnóstico vago de dermatite ulcerativa. Também podem ser pedidas manchas especiais, tais como PAS (coloração periódica de acid-Schiff) ou GMS (Gomori’s methenamine silver), que podem ajudar a excluir qualquer aparência de doença auto-imune, como dermatofitose.

Idealmente, a biopsia deve ser realizada antes de um animal ter iniciado qualquer tratamento com corticosteróides e após qualquer infecção secundária ter sido eliminada.15 Os corticosteróides podem disfarçar histologicamente o processo da doença e atrasar um diagnóstico preciso. Os sítios de biopsia não devem ser cortados ou preparados, uma vez que isto pode remover crostas que muitas vezes fornecem informação vital para um dermatohistopatologista fazer um diagnóstico.

Resultados de testes hematológicos e bioquímicos de rotina não são diagnósticos, mas estes testes devem ser executados para estabelecer parâmetros de base antes de instituir uma terapia imunossupressora. A neutrofilia está frequentemente presente e pode ser grave.3

Tratamento

TÁBULO 1 Medicamentos Imunossupressores e Imunomoduladores

Existem duas abordagens ao tratamento de dermatoses auto-imunes: imunossupressão e imunomodulação. O tipo de doença e a gravidade da condição são o que orienta a escolha de tratamento pelo veterinário. Por exemplo, um animal com PF que tenha lesões focais leves no pinnae pode fazer bem e ser mantido com medicamentos imunomoduladores, enquanto um animal com doença avançada e lesões extensas necessitará de terapia imunossupressora. O principal benefício dos medicamentos imunomoduladores é que têm menos efeitos secundários graves do que os tratamentos imunossupressores (QUADRO 1); contudo, todos os tratamentos comportam o risco de reacções adversas.

Se estiverem presentes infecções secundárias bacterianas, devem ser tratados com terapia antibacteriana apropriada. Se as crostas ou pústulas não tiverem resolvido após 4 semanas de antibióticos apropriados, a citologia deve ser repetida.3

Fases de tratamento

Há 4 fases no tratamento de doenças auto-imunes cutâneas: indução, transição, manutenção e determinação da cura.2

A fase de indução destina-se a parar o componente inflamatório o mais rapidamente possível e suprimir a resposta imunológica que ataca a pele. Durante esta fase, são normalmente administradas doses mais elevadas de medicamentos. Em geral, os medicamentos imunomoduladores levam algum tempo a ser eficazes (cerca de 3 a 4 semanas), pelo que uma dose elevada de glucocorticóides é muitas vezes administrada inicialmente para se obter o controlo de uma doença. Se não for observada uma resposta positiva em tempo útil, será considerado outro protocolo de tratamento. Isto pode envolver o uso de medicamentos alternativos ou a adição de medicamentos ao actual protocolo de tratamento.

Na fase de transição, os medicamentos são afilados para minimizar os efeitos adversos. Quando são utilizadas combinações de medicamentos, aqueles com os efeitos secundários mais significativos (geralmente glucocorticoides) são os primeiros a serem afilados. O afilamento é geralmente feito lentamente durante várias semanas ou meses, até se atingir uma dose de manutenção aceitável ou até ocorrer uma recaída. Se ocorrer uma recaída, os medicamentos são aumentados até que a remissão seja alcançada (ou seja, a fase de indução é repetida), depois cónico novamente até à última dose que manteve o doente livre de sintomas. Esta é a dose utilizada para a fase de manutenção.

Dependente do gatilho para o início da doença, alguns pacientes podem ser completamente desmamados de ambos os medicamentos. Um paciente é considerado curado uma vez que tenha alcançado a remissão, tenha sido controlado com sucesso com terapia de manutenção, e não tenha recorrência após a interrupção do tratamento. Contudo, a maioria dos pacientes com PF necessita de terapia vitalícia para manter a remissão.

Em casos graves, os medicamentos imunossupressores podem ser combinados para alcançar e manter a remissão. Uma vez que muitos destes medicamentos podem ter efeitos adversos sobre o fígado e a medula óssea, as contagens completas de sangue e os painéis bioquímicos séricos devem ser obtidos a cada 2 a 3 semanas durante os primeiros meses. Para a manutenção, a frequência de monitorização pode ser reduzida a cada 4 meses, aproximadamente. Se o trabalho de sangue revelar efeitos adversos, o veterinário pode escolher medicações alternativas.

Outros tratamentos

Terapias ópticas são muito úteis para lesões localizadas e para a gestão de crises. Incluem esteróides tópicos e tacrolimus. Os esteróides tópicos permitem à equipa veterinária obter um controlo rápido sobre inflamações e lesões localizadas, mas podem resultar no desbaste da pele com uso crónico. Se a gestão a longo prazo for antecipada, a mudança do paciente para tacrolimus pode ser benéfica. Os champôs tópicos também podem ser úteis na remoção de crostas.

Terapia de manutenção de paragem num paciente bem controlado pode ser um pouco desconcertante, especialmente se a doença inicial foi grave. Em muitos casos, a terapia de manutenção é continuada até um ano antes de se considerar a descontinuação.2 Se o risco de recorrência superar os benefícios da interrupção do tratamento, os protocolos podem ser mantidos ao longo da vida com monitorização apropriada.

Vacinações futuras são normalmente desencorajadas em doentes com doenças de pele auto-imunes, incluindo PF, mesmo nos casos em que a vacinação não é um desencadeador conhecido. A preocupação é que a vacinação possa causar uma resposta imunitária generalizada, possivelmente desencadeando o processo auto-imune.16 Nestes casos, os títulos de vacina são recomendados. Se os níveis de título forem insuficientes, então deve ser feita uma avaliação risco-benefício antes de considerar a vacinação.17

O prognóstico para pacientes com PF varia de acordo com a etiologia e gravidade da doença, mas é considerado justo a bom.3 É essencial uma monitorização regular dos sinais clínicos, contagens completas de sangue, e painéis bioquímicos séricos com ajustes de tratamento conforme necessário.

Conclusão

Existem muitas doenças auto-imunes da pele, sendo as mais prováveis de serem vistas na prática geral como PF. Os técnicos veterinários desempenham um papel vital no reconhecimento destes pacientes, sendo muitas vezes os primeiros membros da equipa a fazer um historial do paciente e a fazer um exame físico inicial. Ser capaz de detectar os sinais clínicos que apontam para o pênfigo ajudará a assegurar que os pacientes obtenham um diagnóstico atempado e um tratamento adequado.