FARMACOLOGIA CLÍNICA
Os efeitos terapêuticos de CARDIZEM CD são supostamente relacionados com a sua capacidade de inibir o influxo celular de iões de cálcio duringmembrana despolarização do músculo liso cardíaco e vascular.
Mecanismos de Acção
Hipertensão
CARDIZEM CD produz o seu efeito anti-hipertensivo principalmente pelo relaxamento do músculo liso vascular e a consequente diminuição da resistência vascular periférica. A magnitude da redução da pressão arterial está relacionada com o grau de hipertensão; assim, os indivíduos hipertensivos experimentam um efeito anti-hipertensivo, enquanto que há apenas uma queda modesta da pressão arterial em normotensivos.
Angina
CARDIZEM CD tem demonstrado produzir aumentos de tolerância inexplicável ao exercício, provavelmente devido à sua capacidade de reduzir a oxigendência miocárdica. Isto é conseguido através de reduções no ritmo cardíaco e na pressão sanguínea sistémica a cargas de trabalho submaximais e máximas. O diltiazem demonstrou ser um dilatador apotente das artérias coronárias, tanto epicárdicas como subendocárdicas. Espasmos coronários espontâneos e ergonómicos são inibidos peloydiltiazem.
Em modelos animais, o diltiazem interfere com a corrente lenta (despolarizante) no tecido excitável. Causa desacoplamento de excitação-contracção em vários tecidos do miocárdio sem alterações na configuração do potencial de acção. O diltiazem produz relaxamento do músculo liso vascularcoronário e dilatação de grandes e pequenos coronários a níveis de droga que causam pouco ou nenhum efeito inotrópico negativo. Os aumentos do fluxo sanguíneo coronário (epicárdico e subendocárdico) ocorrem em modelos isquémicos e não isquémicos e são acompanhados por diminuições da pressão arterial sistémica dose-dependentes e diminuições da resistência periférica.
Efeitos hemodinâmicos e electrofisiológicos
Tal como outros antagonistas dos canais de cálcio, o diltiazem diminui a condução sinoatrial e atrioventricular em tecidos isolados e tem um efeito inotrópico negativo em preparações isoladas. No animal intacto,o prolongamento do intervalo AH pode ser visto em doses mais elevadas.
No homem, o diltiazem evita espasmos coronários espontâneos e provocados porergonovina. Causa uma diminuição da resistência vascular periférica e uma queda modesta da pressão arterial em indivíduos normotensos e, em estudos de tolerância ao exercício em doentes com doenças cardíacas isquémicas, reduz o produto da pressão sanguínea do ritmo cardíaco para qualquer carga de trabalho. Estudos até à data, principalmente em doentes com boa função ventricular, não revelaram evidências de um efeito inotrópico negativo; o débito cardíaco, a fracção de ejecção e a pressão diastólica final do ventrículo esquerdo não foram afectados. Tais dados não têm valor preditivo no que diz respeito aos efeitos em doentes com função ventricular deficiente, e o aumento da insuficiência cardíaca tem sido relatado em doentes com comprometimento preexistente da função ventricular. Existem ainda poucos dados sobre a interacção de diltiazem e beta-bloqueadores em doentes com função ventricular deficiente. A frequência cardíaca em repouso é geralmente ligeiramente reduzida bydiltiazem.
Em doentes hipertensos, o CD CARDIZEM produz efeitos anti-hipertensivos tanto na posição supina como em pé. Num estudo adouble-blind, paralelo, dose-resposta utilizando doses que vão de 90 a 540mg uma vez por dia, CARDIZEM CD baixou a tensão arterial diastólica supina de forma linear anaparental em toda a gama de doses estudadas. As alterações da tensão arterial diastólica indiastólica, medidas no canal, para placebo, 90 mg, 180 mg, 360mg, e 540 mg foram -2,9, -4,5, -6,1, -9,5, e -10,5 mm Hg, respectivamente.A hipotensão postural é raramente notada ao assumir subitamente uma posição vertical. Nenhuma taquicardia reflexa está associada com os efeitos crónico-hipertensivos. CARDIZEM CD diminui a resistência vascular, aumenta o débito cardíaco (ao aumentar o volume do AVC), e produz uma ligeira diminuição ou nenhuma alteração na frequência cardíaca. Durante o exercício dinâmico, os aumentos da pressão diastólica são inibidos, enquanto a pressão sistólica máxima atingível é geralmente reduzida. A terapia crónica com CD CARDIZEM não produz nenhuma alteração ou um aumento das catecolaminas plasmáticas. Não se observou qualquer aumento da actividade do eixo da terenina-angiotensina-aldosterona. CARDIZEM CD reduz os efeitos térmicos e periféricos da angiotensina II. Modelos animais hipertensivos correspondem ao diltiazem com reduções da pressão arterial e aumento do débito urinário e natriurese sem alteração da relação sódio/potássio urinário.
Num estudo duplo-cego, em paralelo das dosagens de 60 mg a 480 mg uma vez por dia, CARDIZEM CD aumentou o tempo até ao fim do exercício de forma linear em toda a gama de doses estudada. A melhoria no tempo para o término do exercício utilizando um protocolo de exercício Bruce, medido em trough, para placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg, e 480 mg foi de 29, 40,56, 51, 69, e 68 segundos, respectivamente. Como as doses de CD CARDIZEM foram aumentadas, a frequência global da angina foi reduzida. CARDIZEM CD, 180 mg oncedaily, ou placebo foi administrado num estudo duplo-cego a pacientes que recebiam tratamento concomitante com nitratos de longa duração e/ou beta-bloqueadores. Foi observado um aumento significativo no tempo até ao fim do exercício e uma diminuição significativa na frequência global da angina. Neste ensaio, a sobrealimentação de eventos adversos no grupo de tratamento CARDIZEM CD foi a mesma no grupo placebo.
Diltiazem intravenoso em doses de 20 mg prolonga o tempo de AHcondução e os nódulos AV períodos funcionais e efectivos refractários em cerca de 20%. Num estudo envolvendo doses orais únicas de 300 mg de CARDIZEMin seis voluntários normais, o prolongamento PR máximo médio foi de 14%, sem casos de maior que o bloco AV de primeiro grau. Em doentes com síndrome do seio doente, o diltiazem prolonga significativamente o comprimento do ciclo sinusal (até 50% em alguns casos).
A administração oral crónica de CARDIZEM em pacientes com indoses de até 540 mg/dia resultou em pequenos aumentos no intervalo PR e a onocassão produz um prolongamento anormal (ver ADVERTÊNCIAS).
Farmacocinética e Metabolismo
Diltiazem é bem absorvido do gastrointestinaltracto e está sujeito a um extenso efeito de primeira passagem, dando uma disponibilidade absoluta de bioatividade (em comparação com a administração intravenosa) de cerca de 40%. CARDIZEM subentende um metabolismo extensivo no qual apenas 2% a 4% do fármaco inalterado se manifesta na urina. Â Medicamentos que induzem ou inibem as enzimas microssomais hepáticas podem alterar a disposição do diltiazem.
Medição total da radioactividade após curta administração IV em voluntários saudáveis sugere a presença de outros metabolitos não identificados, que atingem concentrações mais elevadas do que as do diltiazem e são eliminados mais lentamente; a semi-vida da radioactividade total é de cerca de 20 horas em comparação com 2 a 5 horas de diltiazem.
Estudos de ligação in vitro mostram que CARDIZEM está 70% a 80% ligado às proteínas plasmáticas. Estudos competitivos de ligadura in vitro demonstraram também que a ligação CARDIZEM não é alterada por concentrações terapêuticas de digoxina, hidroclorotiazida, fenilbutazida, propranolol, ácido salicílico, ou warfarina. A meia-vida de eliminação do plasma após uma ou várias administrações de medicamentos é de aproximadamente 3,0 a 4,5 horas. O dessacetyl diltiazem está também presente no plasma a níveis de 10% a 20% do fármaco de origem e é 25% a 50% tão potente como um vasodilatador coronário como o diltiazem. As concentrações mínimas de diltiazem terapêuticoplasma parecem estar no intervalo de 50 a 200 ng/mL. Há um afastamento da linearidade quando as doses são aumentadas; a semi-vida é ligeiramente aumentada com a dose. Um estudo que comparou pacientes com função hepática normal com pacientes com cirrose encontrou um aumento na meia-vida e um aumento de 69% na biodisponibilidade nos pacientes com deficiência hepática. Um único estudo em nove pacientes com função renal gravemente debilitada não mostrou diferença no perfil farmacocinético do diltiazem em comparação com os doentes com função renal normal.
CARDIZEM CD Capsules
Quando comparado com um regime de comprimidos CARDIZEM atsteady-state, mais de 95% do fármaco é absorvido a partir da CDformulação CARDIZEM. Uma única dose de 360 mg da cápsula resulta em níveis plasmáticos detectáveis dentro de 2 horas e níveis plasmáticos de pico entre 10 e 14 horas; a absorção ocorre ao longo de todo o intervalo de doseamento. Quando CARDIZEM CD foi coadministrado com um elevado teor de gordura ao pequeno-almoço, a extensão da absorção do diltiazem não foi afectada. Não ocorre o despejo da dose. A eliminação aparente de meia-vida ou dosagem múltipla é de 5 a 8 horas. Observa-se um desvio da linearidade semelhante ao observado com os comprimidos CARDIZEM e as cápsulas CARDIZEM SR. Como a dose das cápsulas de CARDIZEM CD é aumentada de uma dose diária de 120 mg para 240 mg, há um aumento da área – abaixo da curva de 2,7 vezes. Quando a dose é aumentada de 240 mg para 360 mg, há um aumento na área-sobre-curva de 1,6 vezes.