O risco de esquizofrenia aumenta se uma pessoa herdar variantes específicas num gene relacionado com a “poda sináptica” – a eliminação de ligações entre neurónios – segundo um estudo da Harvard Medical School, do Broad Institute e do Boston Children’s Hospital. Os resultados foram baseados na análise genética de quase 65.000 pessoas.
O estudo representa a primeira vez que a origem desta doença psiquiátrica foi ligada causalmente a variantes genéticas específicas e a um processo biológico.
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Ajude também a explicar observações com duas décadas: a poda sináptica é particularmente activa durante a adolescência, que é o período típico de aparecimento de sintomas de esquizofrenia, e os cérebros dos pacientes esquizofrénicos tendem a mostrar menos ligações entre neurónios.
O gene, componente complementar 4 (C4), desempenha um papel bem conhecido no sistema imunitário. Está agora demonstrado que também desempenha um papel fundamental no desenvolvimento do cérebro e no risco de esquizofrenia. A percepção pode permitir que estratégias terapêuticas futuras sejam dirigidas às raízes da doença, e não apenas aos seus sintomas.
O estudo, que aparece online a 27 de Janeiro na Natureza, foi liderado por investigadores do HMS no Centro Stanley de Investigação Psiquiátrica do Instituto Broad Institute e no Centro Infantil de Boston. Incluem o autor sénior Steven McCarroll, professor associado de genética do HMS e director de genética do Stanley Center; Beth Stevens, professora assistente de neurologia do HMS no Boston Children’s e membro do instituto no Broad; Michael Carroll, professor de pediatria do HMS no Boston Children’s; e o primeiro autor Aswin Sekar, estudante de MD-PhD no HMS.
O estudo tem o potencial de revigorar a investigação translacional sobre uma doença debilitante. A esquizofrenia afecta aproximadamente 1% das pessoas em todo o mundo e caracteriza-se por alucinações, abstinência emocional e um declínio na função cognitiva. Estes sintomas começam mais frequentemente nos doentes quando são adolescentes ou adultos jovens.
“Estes resultados mostram que é possível passar dos dados genéticos para uma nova forma de pensar sobre como uma doença se desenvolve – algo que tem sido muito necessário.”
P>Primeiro descrito há mais de 130 anos, a esquizofrenia carece de tratamentos altamente eficazes e tem visto poucos avanços biológicos ou médicos ao longo do último meio século.
No Verão de 2014, um consórcio internacional liderado por investigadores do Stanley Center identificou mais de 100 regiões do genoma humano que transportam factores de risco para a esquizofrenia.
O estudo recentemente publicado relata agora a descoberta do gene específico subjacente ao mais forte destes factores de risco e liga-o a um processo biológico específico no cérebro.
“Desde que a esquizofrenia foi descrita pela primeira vez há mais de um século, a sua biologia subjacente tem sido uma caixa negra, em parte porque tem sido praticamente impossível modelar a desordem em células ou animais”, disse McCarroll. “O genoma humano está a proporcionar uma nova e poderosa forma de contrair esta doença. Compreender estes efeitos genéticos sobre o risco é uma forma de abrir essa caixa negra, espreitar dentro dela e começar a ver mecanismos biológicos reais”
“Este estudo marca um ponto de viragem crucial na luta contra a doença mental”, disse Bruce Cuthbert, director interino do Instituto Nacional de Saúde Mental. “Porque as origens moleculares das doenças psiquiátricas são pouco compreendidas, os esforços das empresas farmacêuticas para perseguir novas terapêuticas são escassos e distantes. Este estudo muda o jogo. Graças a esta descoberta genética podemos finalmente ver o potencial para testes clínicos, detecção precoce, novos tratamentos e mesmo prevenção”
O caminho da descoberta
A descoberta envolveu a recolha de ADN de mais de 100.000 pessoas, análise detalhada da variação genética complexa em mais de 65.000 genomas humanos, desenvolvimento de uma estratégia analítica inovadora, exame de amostras de cérebro post-mortem de centenas de pessoas e a utilização de modelos animais para mostrar que uma proteína do sistema imunitário também desempenha um papel anteriormente insuspeito no cérebro.
Nos últimos cinco anos, geneticistas e colaboradores do Stanley Center em todo o mundo recolheram mais de 100.000 amostras de ADN humano de 30 países diferentes para localizar regiões do genoma humano que albergam variantes genéticas que aumentam o risco de esquizofrenia. O sinal mais forte de longe foi no cromossoma 6, numa região de ADN há muito associada a doenças infecciosas. Isto levou alguns observadores a sugerir que a esquizofrenia poderia ser desencadeada por um agente infeccioso. Mas os investigadores não faziam ideia de qual das centenas de genes na região era realmente responsável ou como actuava.
Baseado na análise dos dados genéticos, McCarroll e Sekar concentraram-se numa região que continha o gene C4. Ao contrário da maioria dos genes, o C4 tem um elevado grau de variabilidade estrutural. Pessoas diferentes têm números diferentes de cópias e tipos diferentes do gene.
McCarroll e Sekar desenvolveram uma nova técnica molecular para caracterizar a estrutura do gene C4 em amostras de ADN humano. Também mediram a actividade do gene C4 em quase 700 amostras de cérebro post-mortem.
Eles descobriram que a estrutura do gene C4 (ADN) poderia prever a actividade do gene C4 (RNA) no cérebro de cada pessoa. Utilizaram então esta informação para inferir a actividade do gene C4 a partir de dados do genoma de 65.000 pessoas com e sem esquizofrenia.
Estes dados revelaram uma correlação impressionante. Pessoas que tinham formas estruturais particulares do gene C4 mostraram uma expressão mais elevada desse gene e, por sua vez, tinham um risco mais elevado de desenvolver esquizofrenia.
Conectando causa e efeito através da neurociência
Mas como é que a proteína C4 – uma proteína conhecida por marcar micróbios infecciosos para destruição pelas células imunitárias – afecta o risco de esquizofrenia?
Responder a esta questão exigia sintetizar genética e neurobiologia.
Stevens, um receptor recente de uma “bolsa de génio” da Fundação MacArthur, tinha descoberto que outras proteínas complementares no sistema imunitário também desempenhavam um papel no desenvolvimento do cérebro. Estes resultados vieram do estudo de um modelo experimental de poda sináptica no sistema visual do rato.
“Esta descoberta enriquece a nossa compreensão do sistema complemento no desenvolvimento do cérebro e na doença, e não teríamos podido dar esse salto sem a genética.”
Carroll tinha estudado durante muito tempo C4 pelo seu papel na doença imunitária, e desenvolveu ratos com diferentes números de cópias de C4.
Os três laboratórios propuseram-se estudar o papel de C4 no cérebro.
Descobriram que C4 desempenhou um papel fundamental na poda de sinapses durante a maturação do cérebro. Em particular, descobriram que C4 era necessário para outro componente proteico – um componente complementar chamado C3 – ser depositado nas sinapses como sinal de que as sinapses devem ser podadas. Os dados também sugeriram que quanto mais actividade C4 um animal tinha, mais sinapses eram eliminadas no seu cérebro num momento chave do desenvolvimento.
Os resultados podem ajudar a explicar o mistério de longa data da razão pela qual os cérebros das pessoas com esquizofrenia tendem a ter um córtex cerebral mais fino (a camada exterior do cérebro, responsável por muitos aspectos da cognição) com menos sinapses do que os cérebros dos indivíduos não afectados. O trabalho pode também ajudar a explicar porque é que o aparecimento de sintomas de esquizofrenia tende a ocorrer no final da adolescência.
O cérebro humano sofre normalmente uma poda de sinapse generalizada durante a adolescência, especialmente no córtex cerebral. Uma poda sináptica excessiva durante a adolescência e no início da idade adulta, devido ao aumento da actividade do complemento (C4), pode levar aos sintomas cognitivos observados na esquizofrenia.
“Uma vez que tivemos os achados genéticos à nossa frente, começámos a pensar na possibilidade de as moléculas complementares estarem a marcar excessivamente as sinapses no cérebro em desenvolvimento”, disse Stevens.
“Esta descoberta enriquece a nossa compreensão do sistema de complemento no desenvolvimento do cérebro e na doença, e não poderíamos ter dado esse salto sem a genética”, disse ela. “Estamos longe de ter um tratamento baseado nisto, mas é excitante pensar que um dia poderemos ser capazes de recusar o processo de poda em alguns indivíduos e diminuir o seu risco.”
Abrir um caminho para a detecção precoce e potenciais terapias
Além de fornecer os primeiros conhecimentos sobre as origens biológicas da esquizofrenia, o trabalho levanta a possibilidade de que um dia possam ser desenvolvidas terapias que possam diminuir o nível de poda sináptica em pessoas que apresentem sintomas precoces de esquizofrenia.
Esta seria uma abordagem dramaticamente diferente das terapias médicas actuais, que abordam apenas um sintoma específico da esquizofrenia-psicose-raiz da doença, e que não param o declínio cognitivo ou outros sintomas da doença.
Os investigadores sublinham que as terapias baseadas nestas descobertas ainda estão anos a fio. Ainda assim, o facto de já se saber muito sobre o papel das proteínas complementares no sistema imunitário significa que os investigadores podem explorar uma riqueza de conhecimentos existentes para identificar possíveis abordagens terapêuticas. Por exemplo, já estão em desenvolvimento medicamentos anticomplementares para o tratamento de outras doenças.
“Nesta área da ciência, o nosso sonho tem sido encontrar mecanismos de doenças que conduzam a novos tipos de tratamentos”, disse McCarroll. “Estes resultados mostram que é possível passar dos dados genéticos para uma nova forma de pensar sobre como uma doença se desenvolve – algo que tem sido muito necessário”.
Este trabalho foi apoiado pelo Centro Stanley de Investigação Psiquiátrica do Instituto Broad Institute e pelos Institutos Nacionais de Saúde (subsídios U01MH105641, R01MH077139 e T32GM007753).
Adaptado de um comunicado de imprensa do Instituto Broad Institute.