Metástases leptomeníngeas (LM) ocorrem quando o cancro se propaga para as membranas que revestem o cérebro e a medula espinal. As leptomeninges são as membranas que revestem o cérebro e a medula espinhal. As células cancerígenas infiltram-se nos espaços relativamente isolados do sistema nervoso central preenchidos com líquido cefalorraquidiano (LCR) e metástase nas membranas leptomeníngeas. O LCR apresenta um ambiente hostil a pessoas de fora, mas as células cancerígenas ainda encontram uma forma de sobreviver e prosperar no ambiente. Agora investigadores do Memorial Sloan Kettering Cancer Center e do Columbia University College of Physicians and Surgeons relatam que as células cancerígenas que causam LM assumem micronutrientes de ferro cruciais de macrófagos nativos.
O seu estudo, “As células cancerígenas utilizam lipocalina-2 para recolher ferro limitador na metástase leptomeníngea”, é publicado em Science e dirigido por Adrienne A. Boire, MD, PhD, neuro-oncologista e neurologista do Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
O fluido cerebrospinal amortece o cérebro dentro do crânio e serve como amortecedor de choque para o sistema nervoso central. Também circula nutrientes e químicos filtrados do sangue e remove resíduos de produtos do cérebro.
“Para investigar o mecanismo pelo qual as células cancerígenas nestes LM ultrapassam estas restrições, submetemos o LCR de cinco pacientes com LM a sequenciação de RNA unicelular”, escreveram os investigadores.
Os investigadores descobriram que as células cancerígenas aumentam a sua actividade de um gene chamado Lipocalina-2. A lipocalina-2 (LCN2) é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene LCN2. A LCN2 induz a produção de quimiocina no SNC em resposta a desafios inflamatórios, e participa activamente na resposta imunitária inata, no influxo celular de ferro, e na regulação da neuroinflamação e da neurodegeneração. No LCR, as células cancerígenas aumentam os seus níveis de proteína Lipocalina-2 para superar as células imunes ao ferro no ambiente.
“Verificámos que as células cancerígenas, mas não os macrófagos, dentro do LCR expressam a proteína de ligação ao ferro LCN2 e o seu receptor SCL22A17. Estes macrófagos geram citoquinas inflamatórias que induzem a expressão da célula cancerígena LCN2, mas não geram eles próprios LCN2. Em modelos de ratos de LM, o crescimento de células cancerosas é apoiado pelo sistema LCN2/SLC22A17 e é inibido pela terapia de quelação do ferro. Assim, as células cancerígenas parecem sobreviver no LCN, ultrapassando os macrófagos para o ferro”, observaram os investigadores.
“É nefasto, a forma como as células cancerígenas exploram a Lipocalina-2 para obterem uma vantagem sobre as células imunitárias”, declarou Boire.
Porque o ferro é limitador no LCN, os investigadores acreditavam que a quelação do ferro poderia prejudicar o crescimento de células cancerígenas no LCN e testaram as suas hipóteses em modelos de ratos. Entregaram os quelantes directamente no líquido cefalorraquidiano, e descobriram que este retardava o crescimento das células cancerígenas.
A equipa de investigadores está a procurar levar esta terapia a um ensaio clínico. O trabalho apresenta a notável plasticidade das células tumorais e revela potenciais novas vias para o tratamento destas complicações cancerígenas avançadas particularmente intratáveis. Os seus resultados são promissores, uma vez que os tratamentos actuais para a metástase leptomeníngea não são eficazes para destruir as células cancerígenas.
“A dinâmica evolutiva que descobrimos entre células malignas e não malignas dentro das leptomeninges revela tanto a natureza robusta da plasticidade transcripcional do cancro como as vulnerabilidades microambientais maduras para exploração terapêutica”, concluiu os investigadores.