Um regime de três medicamentos levou à remissão completa em mais de 50% dos doentes com leucemia linfocítica crónica de alto risco (CLL) previamente não tratada, um cancro do sangue que carece de tratamentos eficazes. Os resultados da fase 2 do ensaio CLL2-GIVe foram apresentados durante o Congresso da Associação Europeia de Hematologia de 2020 em Junho.
O triplo de Imbruvica (ibrutinibe), Venclexta (venetoclax) e Gazyva (obinutuzumab), todos medicamentos visados, levou a uma taxa de remissão completa de 58,5%. Além disso, no ciclo 15, 80,4% dos doentes tinham atingido o mínimo de doença residual no seu sangue circulante, o que significa que não tinham cancro detectável. A combinação também demonstrou um perfil de efeito secundário aceitável.
Cada componente da terapia tríplice é um fármaco visado que se concentra numa proteína diferente que conduz o cancro. A Imbruvica interfere com a tirosina quinase de Bruton, que impulsiona o crescimento. Venclexta inibe os efeitos da linfoma-2 das células B, facilitando a morte celular. Gazyva é um anticorpo contra CD20, que se encontra nas células B.
Todos os três medicamentos já são utilizados no tratamento CLL, quer sozinhos quer com outros medicamentos.
CLL começa na medula óssea, onde as células cancerígenas se multiplicam rapidamente e afastam as células normais, podendo também envolver gânglios linfáticos. No CLL de alto risco, as anomalias genéticas estão associadas a respostas inferiores à média ao tratamento e aos resultados de saúde.
APROVAÇÃO DE DROGAS
Em Maio de 2019, a FDA OK’d Venclexta mais Gazyva para o tratamento inicial de pacientes com CLL ou pequeno linfoma linfocitário. A aprovação foi baseada nos resultados do ensaio CLL14 fase 3, no qual a combinação levou a um risco 65% menor de progressão da doença ou morte em comparação com o Gazyva plus chlorambucil, uma quimioterapia, nesta população de doentes.
Além disso, em Janeiro de 2019, a FDA aprovou a nação combinada de Imbruvica e Gazyva como tratamento inicial para doentes com CLL ou pequeno linfoma linfocitário, com base nos dados do ensaio de fase 3 iLLUMINATE (PCYC-1130-CA). Entre os participantes, Imbruvica mais Gazyva levou a uma redução de 77% no risco de progressão da doença ou morte versus clorambucil mais Gazyva.
TERAPIAS TRÊS EM UM REGIMENTO
Anteriormente, o regime triplo de Imbruvica, Venclexta e Gazyva foi explorado noutro ensaio da fase 2 de doentes com CLL não tratada, recorrente ou resistente ao tratamento. Com um seguimento médio de 18 meses, 23 dos 25 pacientes com doença recorrente ou resistente ao tratamento permaneceram no estudo e conseguiram algum tipo de resposta: três completos, três completos com recuperação incompleta da medula óssea, e 17 partiais, para uma taxa de resposta global de 92%.
No ensaio CLL2-GIVe, os investigadores do Grupo de Estudo alemão CLL avaliaram o triplet de Imbruvica, Venclexta e Gazyva como um primeiro tratamento em doentes com CLL de alto risco que não tinham parte do cromossoma 17, conhecido como eliminação 17p, ou que tinham mutações no gene supressor do tumor TP53.
Todos os três agentes foram administrados como parte de um regime de seis meses, seguido de uma combinação de Venclexta e Imbruvica por um período adicional de seis meses. Se não fosse alcançada uma resposta completa com o mínimo de doença residual, Imbruvica era então administrada como terapia de manutenção, para ajudar a sustentar a resposta, durante um total de 36 ciclos.
Dos 41 pacientes inscritos, 24 eram homens. A idade dos participantes variou entre 35 e 85 anos, para uma idade média de 62 anos. Vinte e seis pacientes tinham uma eliminação de 17p e 39 tinham mutações TP53. Além disso, 32 pacientes tinham um gene IGHV não mutado, que codifica uma parte da proteína do anticorpo; este estado não mutado prevê um pior prognóstico.
O objectivo principal do ensaio era medir a taxa de resposta completa no ciclo 15. Os objectivos secundários envolveram a medição da segurança, níveis mínimos de doença residual, tempo até à progressão da doença e duração da sobrevivência.
ANALIZAR OS RESULTADOS
No ciclo 15, ou um seguimento mediano de 18,6 meses, todos os doentes foram incluídos nas análises de eficácia e segurança, e 38 alcançaram uma reconstituição final da sua doença. Os investigadores observaram que 22 pacientes interromperam o tratamento no ciclo 15 devido a doença indetectável e a uma resposta completa com ou sem recuperação hematológica completa. O tratamento foi interrompido em 13 pacientes por outras razões, incluindo efeitos secundários e escolha pessoal.
Resultados mostraram que a taxa de resposta parcial foi de 34,2%, com 7,3% de respostas não disponíveis. Os resultados de três pacientes não puderam ser avaliados: Dois tinham morrido, um devido a cátions compli- cados de cancro nos ovários e outro devido a insuficiência cardíaca, e o terceiro retirou o consentimento no ciclo 10. Contudo, todos os três experimentaram uma resposta parcial.
P>Precisando de segurança, o regime foi bem tolerado. Os efeitos secundários graves ou graves incluíram infecções (19,5%), baixa contagem de neutrófilos (43,9%), reacção relacionada com infusões (7,3%), dores de cabeça (2,4%), baixa contagem de plaquetas (14,6%), dores nas articulações (2,4%) e batimentos cardíacos irregulares (2,4%).