Efeitos dos Interferões
Todos os interferões partilham vários efeitos comuns; são agentes antivirais e podem combater tumores. Como uma célula infectada morre de um vírus citolítico, são libertadas partículas virais que podem infectar células próximas. Além disso, os interferões induzem a produção de centenas de outras proteínas – conhecidas colectivamente como genes estimulados por interferão (ISGs) – que têm papéis no combate aos vírus. Também limitam a propagação viral através do aumento da actividade da p53, que mata as células infectadas com vírus ao promover a apoptose. O efeito do IFN na p53 está também ligado ao seu papel protector contra certos cancros. Outra função dos interferões é upregular moléculas complexas de histocompatibilidade importantes, MHC I e MHC II, e aumentar a actividade imunoproteasómica. Os interferões, tais como interferões gama, activam directamente outras células imunitárias, tais como macrófagos e células assassinas naturais. Os interferões podem inflamar a língua e causar disfunções nas células da papila gustativa, reestruturando ou matando completamente as papilas gustativas.
Ao interagir com os seus receptores específicos, os IFNs activam o transdutor de sinal e o activador de complexos de transcrição (STAT). Os STATs são uma família de factores de transcrição que regulam a expressão de certos genes do sistema imunitário. Alguns STAT são activados tanto por IFN de tipo I como por IFN de tipo II. Contudo, cada tipo de IFN também pode activar STATs.
activação STAT inicia a via de sinalização celular mais bem definida para todos os IFNs, a via de sinalização clássica Janus kinase-STAT (JAK-STAT). Neste caminho, os JAK associam-se aos receptores IFN e, após a activação do receptor com IFN, fosforilam tanto STAT1 como STAT2. Como resultado, um factor genético 3 estimulado pelo IFN (ISGF3) forma um complexo – este contém STAT1, STAT2 e um terceiro factor de transcrição chamado IRF9 – e move-se para o núcleo da célula. No interior do núcleo, o complexo ISGF3 liga-se a sequências nucleotídicas específicas chamadas elementos de resposta estimulada por IFN (ISREs) nos promotores de certos genes, conhecidos como genes estimulados por IFN ISGs. A ligação de ISGF3 e outros complexos transcripcionais activados por sinalização IFN a estes elementos reguladores específicos induz a transcrição desses genes. Interferome é uma base de dados online curada de ISGs (www.interferome.org). Adicionalmente, os homodímeros STAT ou heterodímeros formam a partir de diferentes combinações de STAT-1, -3, -4, -5, ou -6 durante a sinalização IFN; estes dímeros iniciam a transcrição de genes através da ligação a elementos de sítios activados por IFN (GAS) em promotores de genes. Os IFN de tipo I podem induzir a expressão de genes com elementos ISRE ou GAS, mas a indução de genes pelo IFN de tipo II só pode ocorrer na presença de um elemento GAS.
Além da via JAK-STAT, os IFN podem activar várias outras cascatas de sinalização. Tanto o IFN de tipo I como o IFN de tipo II activam um membro da família de proteínas do adaptador CRK chamado CRKL, um adaptador nuclear para STAT5 que também regula a sinalização através da via C3G/Rap1. Os IFN do tipo I activam ainda a proteína cinase p38 activada por mitogénio (MAP kinase) para induzir a transcrição genética. Os efeitos antivirais e antiproliferativos específicos dos IFNs do tipo I resultam da sinalização da p38 MAP cinase. A via de sinalização do fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) também é regulada por IFNs de tipo I e de tipo II. PI3K activa P70-S6 Kinase 1, uma enzima que aumenta a síntese proteica e a proliferação celular; fosforilatos da proteína ribossómica s6, que está envolvida na síntese proteica; e fosforilatos uma proteína repressora translacional chamada factor de translação eucariótica 4E – proteína de ligação 1 (EIF4EBP1) a fim de a desactivar.