Gli scienziati del Gladstone Institute of Cardiovascular Disease hanno ricondotto l’evoluzione del cuore umano a quattro camere a un fattore genetico comune legato allo sviluppo del cuore nelle tartarughe e in altri rettili.
La ricerca, pubblicata nel numero del 3 settembre della rivista Nature, mostra come una specifica proteina che accende i geni sia coinvolta nella formazione del cuore nelle tartarughe, nelle lucertole e negli esseri umani.
“Questo è il primo collegamento genetico all’evoluzione di due, piuttosto che una, camera di pompaggio nel cuore, che è un evento chiave nell’evoluzione del diventare a sangue caldo”, ha detto il ricercatore di Gladstone Benoit Bruneau, PhD, che ha guidato lo studio. “Il gene coinvolto, Tbx5, è anche implicato nella cardiopatia congenita umana, quindi i nostri risultati portano anche una visione della malattia umana”.
Da un punto di vista evolutivo, i rettili occupano un punto critico nell’evoluzione del cuore.
Mentre i cuori di uccelli e mammiferi hanno quattro camere, le rane e altri anfibi ne hanno tre. “Come si è evoluto il cuore da tre a quattro camere?” Ha detto Bruneau. “I diversi rettili offrono una sorta di continuum da tre a quattro camere. Esaminandoli, abbiamo imparato molto su come si formano normalmente le camere del cuore umano”.
Ha spiegato che con quattro camere – due atri e due ventricoli – gli esseri umani e tutti gli altri mammiferi hanno flussi di sangue completamente separati per i polmoni e per il resto del corpo, il che è essenziale per essere a sangue caldo.
Quando si tratta di rettili, come le tartarughe e le lucertole, si discute se abbiano uno o due ventricoli, che sono le camere di pompaggio. “La domanda principale per noi per capire l’evoluzione del cuore era di identificare la vera natura di questi primi ventricoli dei rettili e di capire cosa controlla la separazione del cuore in lato destro e sinistro”, ha detto il dottor Bruneau.
Per capire meglio l’evoluzione del cuore dei rettili, il team del Dr. Bruneau ha usato la moderna genetica molecolare per esaminare Tbx5. Le mutazioni nel gene umano che codifica Tbx5 provocano malattie cardiache congenite e, in particolare, difetti nel setto ventricolare, la parete muscolare che separa il ventricolo in due sezioni. Tbx5 è un fattore di trascrizione, una proteina che attiva o disattiva altri geni. Negli esseri umani e in altri mammiferi, i livelli di Tbx5 sono alti nel ventricolo sinistro e bassi nel destro. Il confine dei livelli alti e bassi è proprio dove si forma il setto che divide il ventricolo in due parti. “Sulla base di queste osservazioni”, ha detto il dottor Bruneau, “abbiamo pensato che Tbx5 fosse un buon candidato come attore chiave nell’evoluzione del setto”.
Il team ha esaminato la distribuzione di Tbx5 nella tartaruga e nella lucertola anolo verde. Durante le prime fasi della formazione del cuore in entrambi i rettili, l’attività di Tbx5 si trova in tutta la camera ventricolare embrionale. Nella lucertola, che forma solo un ventricolo, questo modello rimane lo stesso mentre il cuore si sviluppa. Tuttavia, nella tartaruga, che ha un setto primitivo che separa parzialmente i ventricoli in lati destro e sinistro, la distribuzione di Tbx5 è in seguito gradualmente limitata all’area del ventricolo sinistro, risultando in un gradiente sinistro-destro dell’attività di Tbx5. Questo significa che il gradiente di Tbx5 si forma più tardi e in modo meno netto nella tartaruga che nelle specie con un setto chiaro, come i mammiferi, fornendo un indizio allettante su come si è evoluto il setto.
Allora hanno voluto determinare se Tbx5 fosse davvero un regolatore principale del setto o semplicemente uno spettatore. I topi sono stati ingegnerizzati geneticamente per esprimere Tbx5 ad un livello moderato in tutto il cuore in via di sviluppo, proprio come nei cuori di tartaruga. Imitando il modello della tartaruga, i cuori dei topi ora assomigliavano a quelli delle tartarughe. La prole di questi topi è morta giovane e aveva un solo ventricolo. Questo sorprendente risultato ha definitivamente dimostrato che una linea netta che delinea un’area di alto livello di Tbx5 è fondamentale per indurre la formazione di un setto tra i due ventricoli.
“Questo ha davvero inchiodato l’importanza di Tbx5 nel modellare il cuore per consentire la formazione del setto”, ha detto il dottor Bruneau.
Durante l’evoluzione, nuovi elementi di regolazione genetica si sono evoluti per dire al gene Tbx5 di formare un confine netto dell’espressione di Tbx5. Questo ha portato a due ventricoli. I ricercatori lavoreranno ora per identificare quei meccanismi di regolazione genetica durante l’evoluzione dei rettili. Il lavoro ha anche importanti implicazioni per la comprensione dei difetti cardiaci congeniti, che sono il difetto di nascita umano più comune, che si verifica in una ogni cento nascite in tutto il mondo. Gli esseri umani nati con una sola camera di pompaggio, simili ai cuori di rana, soffrono la più alta mortalità e richiedono una vasta chirurgia da neonati.
“Il nostro studio fornisce nuove ed eccitanti intuizioni sull’evoluzione del cuore, che non era stato esaminato in oltre 100 anni”, ha spiegato il dottor Bruneau. “In un contesto più ampio, fornisce un buon supporto al concetto che i cambiamenti nei livelli di espressione di varie molecole regolatrici sono importanti nell’evoluzione. Da questi studi speriamo anche di capire meglio come i difetti di settaggio si verificano negli esseri umani con malattie cardiache congenite”.