Científicos del Instituto Gladstone de Enfermedades Cardiovasculares han rastreado la evolución del corazón humano de cuatro cámaras hasta un factor genético común vinculado al desarrollo de los corazones de las tortugas y otros reptiles.
La investigación, publicada en el número del 3 de septiembre de la revista Nature, muestra cómo una proteína específica que activa los genes está implicada en la formación del corazón en tortugas, lagartos y humanos.
«Este es el primer vínculo genético con la evolución de dos, en lugar de una, cámaras de bombeo en el corazón, que es un acontecimiento clave en la evolución de convertirse en seres de sangre caliente», dijo el investigador de Gladstone Benoit Bruneau, PhD, que dirigió el estudio. «El gen implicado, Tbx5, también está implicado en las cardiopatías congénitas humanas, por lo que nuestros resultados también aportan información sobre las enfermedades humanas».
Desde un punto de vista evolutivo, los reptiles ocupan un punto crítico en la evolución del corazón.
Mientras que los corazones de aves y mamíferos tienen cuatro cámaras, las ranas y otros anfibios tienen tres. «¿Cómo evolucionaron los corazones de tres a cuatro cámaras?» dijo Bruneau. «Los distintos reptiles ofrecen una especie de continuidad de tres a cuatro cámaras. Al examinarlos, aprendimos mucho sobre cómo se forman normalmente las cámaras del corazón humano.»
Explicó que con cuatro cámaras -dos aurículas y dos ventrículos- los humanos y todos los demás mamíferos tienen flujos de sangre completamente separados hacia los pulmones y hacia el resto del cuerpo, lo que es esencial para que seamos de sangre caliente.
Cuando se trata de reptiles, como las tortugas y los lagartos, se debate si tienen uno o dos ventrículos, que son las cámaras de bombeo. «La cuestión principal para que entendiéramos la evolución del corazón era identificar la verdadera naturaleza de estos primeros ventrículos de los reptiles y averiguar qué controla la separación del corazón en lados izquierdo y derecho», dijo el Dr. Bruneau.
Para comprender mejor la evolución del corazón de los reptiles, el equipo del Dr. Bruneau utilizó la genética molecular moderna para examinar la Tbx5. Las mutaciones en el gen humano que codifica Tbx5 dan lugar a cardiopatías congénitas y, en particular, a defectos en el tabique ventricular, la pared muscular que separa el ventrículo en dos secciones. Tbx5 es un factor de transcripción, una proteína que activa o desactiva otros genes. En los seres humanos y otros mamíferos, los niveles de Tbx5 son altos en el ventrículo izquierdo y bajos en el derecho. El límite de los niveles altos y bajos está justo donde se forma el tabique que divide el ventrículo en dos partes. «Basándonos en estas observaciones», dijo el Dr. Bruneau, «pensamos que Tbx5 era un buen candidato como actor clave en la evolución de la septación».
El equipo observó la distribución de Tbx5 en la tortuga y el lagarto anole verde. Durante las primeras etapas de la formación del corazón en ambos reptiles, la actividad de Tbx5 se encuentra en toda la cámara ventricular embrionaria. En el lagarto, que forma un solo ventrículo, este patrón se mantiene a medida que se desarrolla el corazón. Sin embargo, en la tortuga, que tiene un tabique primitivo que separa parcialmente los ventrículos en los lados izquierdo y derecho, la distribución de Tbx5 se restringe posteriormente y de forma gradual a la zona del ventrículo izquierdo, lo que da lugar a un gradiente izquierdo-derecho de la actividad de Tbx5. Esto significó que el gradiente de Tbx5 se forma más tarde y de forma menos pronunciada en la tortuga que en las especies con un tabique claro, como los mamíferos, proporcionando una pista tentadora sobre cómo evolucionó la septación.
Luego quisieron determinar si Tbx5 era realmente un regulador principal de la septación o simplemente un espectador. Los ratones fueron modificados genéticamente para que expresaran Tbx5 a un nivel moderado en todo el corazón en desarrollo, al igual que en los corazones de tortuga. Al imitar el patrón de las tortugas, los corazones de los ratones se parecían ahora a los de las tortugas. Las crías de estos ratones morían jóvenes y tenían un solo ventrículo. Este sorprendente resultado demostró de forma concluyente que una línea nítida que delimita una zona de alto nivel de Tbx5 es fundamental para inducir la formación de un tabique entre los dos ventrículos.
«Esto realmente ha puesto de manifiesto la importancia de Tbx5 en el modelado del corazón para permitir que se produzca la septación», dijo el Dr. Bruneau.
Durante la evolución, nuevos elementos reguladores genéticos evolucionaron para indicar al gen Tbx5 que formara un límite nítido de expresión de Tbx5. Esto dio lugar a dos ventrículos. Los investigadores trabajarán ahora para identificar esos mecanismos de regulación genética durante la evolución de los reptiles. El trabajo también tiene importantes implicaciones para la comprensión de los defectos cardíacos congénitos, que son el defecto de nacimiento humano más común, ya que se producen en uno de cada cien nacimientos en todo el mundo. Los humanos que nacen con una sola cámara de bombeo, parecidos a los corazones de las ranas, sufren la mayor mortalidad y requieren una extensa cirugía cuando son recién nacidos.
«Nuestro estudio proporciona nuevos y emocionantes conocimientos sobre la evolución del corazón, que no se había examinado en más de 100 años», explicó el Dr. Bruneau. «En un contexto más amplio, proporciona un buen apoyo al concepto de que los cambios en los niveles de expresión de varias moléculas reguladoras son importantes en la evolución. A partir de estos estudios también esperamos comprender mejor cómo se producen los defectos de septación en los seres humanos con cardiopatías congénitas.»