Des scientifiques du Gladstone Institute of Cardiovascular Disease ont retracé l’évolution du cœur humain à quatre chambres à un facteur génétique commun lié au développement des cœurs chez les tortues et autres reptiles.
La recherche, publiée dans le numéro du 3 septembre de la revue Nature, montre comment une protéine spécifique qui active les gènes est impliquée dans la formation du cœur chez les tortues, les lézards et les humains.
« C’est le premier lien génétique avec l’évolution de deux, plutôt qu’une, chambres de pompage dans le cœur, ce qui est un événement clé dans l’évolution pour devenir à sang chaud », a déclaré Benoit Bruneau, PhD, chercheur à Gladstone, qui a dirigé l’étude. « Le gène impliqué, Tbx5, est également impliqué dans les cardiopathies congénitales humaines, de sorte que nos résultats apportent également un éclairage sur les maladies humaines. »
D’un point de vue évolutif, les reptiles occupent un point critique dans l’évolution du cœur.
Alors que les cœurs des oiseaux et des mammifères ont quatre chambres, les grenouilles et autres amphibiens en ont trois. « Comment les cœurs ont-ils évolué de trois à quatre chambres ? ». a déclaré Bruneau. « Les différents reptiles offrent une sorte de continuum de trois à quatre chambres. En les examinant, nous avons appris beaucoup de choses sur la façon dont les chambres cardiaques humaines se forment normalement. »
Il a expliqué qu’avec quatre chambres – deux oreillettes et deux ventricules – les humains et tous les autres mammifères ont des flux sanguins complètement séparés vers les poumons et vers le reste du corps, ce qui est essentiel pour que nous ayons le sang chaud.
Lorsqu’il s’agit de reptiles, comme les tortues et les lézards, il y a débat pour savoir s’ils ont un ou deux ventricules, qui sont les chambres de pompage. « La principale question pour nous, afin de comprendre l’évolution du cœur, était d’identifier la vraie nature de ces premiers ventricules de reptiles et de comprendre ce qui contrôle la séparation du cœur en côtés gauche et droit », a déclaré le Dr Bruneau.
Pour mieux comprendre l’évolution du cœur des reptiles, l’équipe du Dr Bruneau a utilisé la génétique moléculaire moderne pour examiner Tbx5. Les mutations du gène humain qui code pour Tbx5 entraînent des cardiopathies congénitales et, en particulier, des anomalies du septum ventriculaire, la paroi musculaire qui sépare le ventricule en deux sections. Tbx5 est un facteur de transcription, une protéine qui active ou désactive d’autres gènes. Chez l’homme et les autres mammifères, les niveaux de Tbx5 sont élevés dans le ventricule gauche et faibles dans le ventricule droit. La limite entre les niveaux élevés et faibles se situe juste à l’endroit où le septum se forme pour diviser le ventricule en deux parties. « Sur la base de ces observations, a déclaré le Dr Bruneau, nous avons pensé que Tbx5 était un bon candidat en tant qu’acteur clé de l’évolution de la septation. »
L’équipe a examiné la distribution de Tbx5 chez la tortue et le lézard anole vert. Au cours des premiers stades de la formation du cœur chez les deux reptiles, l’activité de Tbx5 se retrouve dans toute la chambre ventriculaire embryonnaire. Chez le lézard, qui ne forme qu’un seul ventricule, ce schéma reste le même à mesure que le cœur se développe. Cependant, chez la tortue, qui possède un septum primitif qui sépare partiellement les ventricules en deux parties, gauche et droite, la distribution de Tbx5 est ensuite progressivement limitée à la zone du ventricule gauche, ce qui entraîne un gradient gauche-droite de l’activité Tbx5. Cela signifie que le gradient de Tbx5 se forme plus tard et moins nettement chez la tortue que chez les espèces dotées d’un septum clair, comme les mammifères, fournissant un indice alléchant sur la façon dont la septation a évolué.
Ils ont ensuite voulu déterminer si Tbx5 était vraiment un régulateur principal de la septation ou simplement un spectateur. Des souris ont été génétiquement modifiées pour exprimer Tbx5 à un niveau modéré dans tout le cœur en développement, tout comme dans les cœurs de tortue. En imitant le modèle de la tortue, les cœurs de souris ressemblaient désormais à des cœurs de tortue. La progéniture de ces souris est morte jeune et n’avait qu’un seul ventricule. Ce résultat frappant a montré de manière concluante qu’une ligne nette délimitant une zone de niveau élevé de Tbx5 est essentielle pour induire la formation d’un septum entre les deux ventricules.
« Cela a vraiment cloué l’importance de Tbx5 dans le modelage du cœur pour permettre à la septation de se produire », a déclaré le Dr Bruneau.
Au cours de l’évolution, de nouveaux éléments de régulation génétique ont évolué pour indiquer au gène Tbx5 de former une frontière nette d’expression de Tbx5. C’est ainsi que sont apparus deux ventricules. Les chercheurs vont maintenant s’efforcer d’identifier ces mécanismes de régulation génétique au cours de l’évolution des reptiles. Ces travaux ont également d’importantes implications pour la compréhension des malformations cardiaques congénitales, qui constituent l’anomalie congénitale la plus courante chez l’homme, puisqu’elle se produit dans une naissance sur cent dans le monde. Les humains nés avec une seule chambre de pompage, ressemblant à des cœurs de grenouille, souffrent de la plus grande mortalité et nécessitent une chirurgie lourde en tant que nouveau-nés.
« Notre étude fournit de nouvelles perspectives passionnantes sur l’évolution du cœur, qui n’avait pas été examiné depuis plus de 100 ans », a expliqué le Dr Bruneau. « Dans un contexte plus large, elle apporte un bon soutien au concept selon lequel les changements dans les niveaux d’expression de diverses molécules régulatrices sont importants dans l’évolution. Grâce à ces études, nous espérons également mieux comprendre comment les défauts de septation se produisent chez les humains atteints de cardiopathies congénitales. »