Nel 1647, suo padre Federico Enrico morì, e Guglielmo II succedette sia ai suoi titoli ereditari che alle sue cariche elettive come stadtholder di cinque delle sette province: Olanda, Zelanda, Utrecht, Guelders e Overijssel.
In questo periodo i Paesi Bassi erano impegnati nella Guerra degli Ottant’anni contro la Spagna per la loro indipendenza. Sotto Federico Enrico, i Paesi Bassi avevano ampiamente vinto la guerra, e dal 1646 stavano negoziando con la Spagna i termini per porvi fine.
I negoziatori concordarono la Pace di Münster nel 1648, ma Guglielmo si oppose all’accettazione del trattato, anche se esso riconosceva l’indipendenza dei Paesi Bassi (del nord), perché lasciava i Paesi Bassi del sud nelle mani della monarchia spagnola. Una pace separata violava inoltre l’alleanza con la Francia formata nel 1635. Tuttavia, gli Stati di sei province votarono per accettarla.
Segretamente, Guglielmo aprì i propri negoziati con la Francia con l’obiettivo di estendere il proprio territorio sotto un governo più centralizzato. Inoltre, lavorò per la restaurazione del suo cognato esiliato, Carlo II, sul trono d’Inghilterra.
Nel 1650 Guglielmo II fu coinvolto in un’aspra disputa con la provincia d’Olanda e i potenti reggenti di Amsterdam, Andries Bicker e suo cugino Cornelis de Graeff. Con la Pace di Münster, i reggenti volevano ridurre l’esercito, risparmiando denaro. Questo avrebbe anche diminuito l’autorità di Guglielmo. Guglielmo imprigionò otto membri degli Stati d’Olanda (incluso Jacob de Witt) nel castello di Loevestein. Inoltre mandò suo cugino, Willem Frederik di Nassau-Dietz con un esercito di 10.000 uomini per prendere Amsterdam con la forza. Il cattivo tempo sventò questa campagna, ma Amsterdam si arrese.
William servì come stadtholder solo per tre anni, fino a quando morì di vaiolo nel 1650. Il suo unico figlio William nacque una settimana dopo la sua morte. Questo fu l’inizio del Primo Periodo Senza Titoli. Suo figlio gli succedette nel 1672 come stadtholder e più tardi, nel 1689, divenne anche re d’Inghilterra.