Em 1647, o seu pai Frederick Henry morreu, e Guilherme II sucedeu tanto aos seus títulos hereditários como aos seus cargos electivos como titular de cinco das sete províncias: Holanda, Zeeland, Utrecht, Guelders e Overijssel.
A Holanda, nesta altura, estava envolvida na Guerra dos Oitenta Anos contra Espanha pela sua independência. Sob Frederick Henry, os Países Baixos tinham ganho em grande parte a guerra, e desde 1646 que negociavam com Espanha as condições para a pôr termo.
Os negociadores concordaram com a Paz de Münster em 1648, mas William opôs-se à aceitação do tratado, apesar de este reconhecer a independência dos Países Baixos (do norte), porque deixou o sul dos Países Baixos nas mãos da monarquia espanhola. Uma paz separada violou ainda a aliança com a França formada em 1635. Contudo, os Estados de seis províncias votaram a sua aceitação.
Secretamente, Guilherme abriu as suas próprias negociações com a França com o objectivo de alargar o seu próprio território sob um governo mais centralizado. Além disso, trabalhou para a restauração do seu cunhado exilado, Carlos II, ao trono de Inglaterra.
Em 1650 Guilherme II envolveu-se numa amarga disputa com a província da Holanda e os poderosos Regentes de Amesterdão, Andries Bicker e o seu primo Cornelis de Graeff. Com a Paz de Münster, os Regentes quiseram reduzir o exército, poupando dinheiro. Isso também diminuiria a autoridade de Guilherme. Guilherme aprisionou oito membros dos Estados da Holanda (incluindo Jacob de Witt) no castelo de Loevestein. Além disso, enviou o seu primo, Willem Frederik de Nassau-Dietz, com um exército de 10.000 homens, para apreender Amesterdão pela força. O mau tempo prejudicou esta campanha, mas Amesterdão cedeu em.
William serviu como titular durante apenas três anos, até à sua morte por varíola em 1650. O seu único filho, William, nasceu uma semana após a sua morte. Este foi o início do Primeiro Período sem Estádio. O seu filho sucedeu-lhe em 1672 como porta-estandarte e mais tarde, em 1689, tornou-se também Rei de Inglaterra.