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ARTICOLO ORIGINALE
Sindrome del morto nel letto in giovani pazienti diabetici
Oddmund Sovik, MD, DRMEDSCI
Hrafnkell Thordarson, MD
La cosiddetta sindrome del morto nel letto si riferisce alla morte improvvisa in giovani pazienti diabetici senza alcuna storia di complicazioni a lungo termine. L’autopsia è tipicamente negativa. Il presente rapporto riassume i dati di frequenza su questa condizione da studi nel Regno Unito e nei paesi scandinavi. Sembra che tali morti si verifichino nel 6% di tutti i decessi in pazienti diabetici di età inferiore ai 40 anni. La frequenza può anche essere espressa come 26 eventi per 100.000 anni-paziente. Le cause sono per definizione sconosciute, ma una teoria plausibile è una morte in ipoglicemia, poiché una storia di ipoglicemia notturna è notata nella maggior parte dei casi. In attesa di chiarire la fisiopatologia sottostante, si dovrebbe tentare di identificare i pazienti che sono a particolare rischio di ipoglicemia e raccomandare cautela negli sforzi per normalizzare la glicemia e l’HbA1c in questi casi.
Diabetes Care 22 (Suppl. 2):B40B42, 1999
Durante gli anni 19881990, abbiamo osservato a Bergen, Norvegia, quattro casi di morte inaspettata in giovani pazienti diabetici di tipo 1 (1). I pazienti sono stati trovati morti in un letto indisturbato, dopo essere stati osservati in apparente buona salute il giorno prima. Nessuna causa di morte è stata stabilita, e l’autopsia non è stata informativa. Tattersall e Gill (2) hanno osservato 22 casi simili in Gran Bretagna durante il 1989. I pazienti britannici avevano 1243 anni; la maggior parte di loro erano andati a letto in apparente buona salute e sono stati trovati morti al mattino. Dei 22 pazienti, 19 stavano dormendo da soli al momento della morte e 20 sono stati trovati distesi in un letto indisturbato. La maggior parte aveva il diabete non complicato e in nessuno sono state trovate lesioni anatomiche all’autopsia. Gli autori hanno suggerito una “sindrome” della morte a letto nei pazienti diabetici.
Lo scopo di questo articolo è quello di riassumere e rivedere alcune delle informazioni disponibili su questo tipo di morte, con particolare attenzione ai fattori causali, frequenza, tendenze temporali, conseguenze terapeutiche e misure preventive.
SINDROME DELLA MORTE A LETTO: IL CONCETTO Per chiarire con che tipo di problemi abbiamo a che fare, può essere utile guardare una storia di un caso dalla nostra pubblicazione originale (1).
Un terzetto maschio aveva IDDM dall’età di 14 anni. Era fisicamente e mentalmente normale, e non c’era una storia di abuso di droga o alcol. Aveva una fase di remissione prolungata di 10 mesi, ed era ben organizzato nella sua autogestione del diabete. C’erano moderati episodi ipoglicemici, principalmente legati all’attività fisica. All’età di 16,5 anni è stato trasferito alle iniezioni multiple di insulina con Novopen, utilizzando Actrapid quattro volte al giorno prima dei pasti e Protaphane al momento di coricarsi. Il fabbisogno giornaliero di insulina era basso (0,5 U/kg). La sua HbA1c era del 7,0%. Sei mesi dopo è stato trovato morto nel suo letto al mattino. Aveva giocato a basket la sera prima ed era andato a letto in condizioni apparentemente eccellenti. L’autopsia è stata negativa, tranne che per una piccola lesione della lingua.
Questo caso presenta caratteristiche tipiche di quella che può essere chiamata “sindrome del morto nel letto”. Abbiamo a che fare con persone giovani, senza storia di complicazioni diabetiche, e in particolare nessuna disfunzione autonomica. Vengono trovati in un letto indisturbato, il che sembra escludere la morte durante un attacco convulsivo. L’autopsia (di solito senza studi neuropatologici) è negativa.
Ovviamente, non abbiamo a che fare con una sindrome nel senso stretto del termine. Siamo di fronte a un tipo di morte nei pazienti diabetici che rimane inspiegabile dopo gli esami patologici di routine, e che può avere o meno un’unica causa sottostante.
MAGNITUDINE DEL PROBLEMA Nel Regno Unito, 22 casi di sindrome “dead-in-bed” sono stati riportati durante un solo anno (2). I casi erano aneddotici e riportati alla British Diabetic Association da medici, parenti e amici. Pertanto, lo studio non era basato sulla popolazione e non è stato possibile valutare i risultati in un contesto più ampio di mortalità da diabete. Dopo il rapporto iniziale dalla Norvegia, uno studio nazionale è stato istituito in questo paese per il periodo di 10 anni 19811990 (3). Durante questi anni, è stato accertato un totale di 240 decessi per tutte le cause in pazienti diabetici di 039 anni di età. Sedici casi (6.7%) soddisfacevano i criteri della sindrome del dead-in-bed. I dati norvegesi possono essere confrontati con quelli di Tunbridge (4), che ha studiato i fattori che contribuiscono alla morte in 448 pazienti diabetici morti nel Regno Unito nel 1976. Sette dei decessi corrispondevano alla categoria dead-in-bed, e questi decessi si sono verificati nel gruppo di 149 pazienti <40 anni di età (Tabella 1). Dai dati norvegesi e britannici, risulta che la sindrome del dead-in-bed ammonta al 56% di tutti i decessi nei pazienti diabetici di età inferiore ai 40 anni. In una coorte svedese basata sulla popolazione di 4.919 casi di tipo 1 infantile, 33 pazienti sono morti prima dell’età di 28,5 anni (5). Nove di questi pazienti sono stati trovati morti a letto, essendo stati visti apparentemente sani 12 giorni prima della morte. Non c’erano segni di alcool o altre intossicazioni, e le autopsie erano normali tranne che per i segni di emorragie cerebrali in un caso e segni di morsi nella bocca di un altro caso. Se si esclude il caso con emorragie cerebrali, rimangono otto casi che soddisfano i criteri di morte a letto. Questo ammonta al 24% di tutte le morti (Tabella 1). Uno studio danese che copre il periodo di 7 anni 19821988 ha accertato 226 casi di morte improvvisa in pazienti trattati con insulina di 050 anni di età (6). Di questi casi, 51 (23%) sono stati trovati morti nel letto al mattino. Nel confrontare i dati (tabella 1), va notato, tuttavia, che lo studio danese ha un denominatore diverso, vale a dire “morti improvvise”, e non tutte le morti nei pazienti diabetici. Inoltre, nello studio danese, la gamma di età è diversa (050 anni). In una coorte svedese di 2.000 pazienti diabetici, ci sono stati 18 morti al follow-up (7). Nessun caso di sindrome “dead-in-bed” è stato trovato in questo piccolo gruppo di morti. Né questo tipo di morte è stato riportato in un’altra giovane coorte con un basso numero di decessi (8). I dati riportati possono anche essere espressi come numero di morti (eventi) per 10.000 anni-paziente (Tabella 2). Anche in questo caso, i dati di studi diversi non possono essere facilmente confrontati, a causa del diverso disegno dello studio. Si può, tuttavia, avere a che fare con 26 eventi per 10.000 anni-paziente. Questo può essere considerato un piccolo problema, ma sono le circostanze di tali morti, piuttosto che i numeri, che è una questione di preoccupazione.
FATTORI CAUSALI Discutere le cause di una condizione che per definizione è inspiegabile è necessariamente un esercizio speculativo. L’ipotesi più plausibile è, tuttavia, che l’ipoglicemia, in un modo o nell’altro, abbia un ruolo. L’ipoglicemia potrebbe essere particolarmente deleteria se associata a una controregolazione ormonale insufficiente. Una storia di ipoglicemia notturna è stata notata in 14 dei casi britannici riportati (2). Nel nostro studio (3), episodi frequenti di ipoglicemia sono stati notati in 12 casi, con episodi notturni in 10 di questi. Il problema con l’ipoglicemia come fattore causale è che ci sono casi di danno cerebrale ipoglicemico e di morte con un decorso clinico completamente diverso da quelli con la sindrome del dead-in-bed. Così, nel nostro materiale (3), otto pazienti sono stati portati incoscienti all’ospedale con ipoglicemia e non hanno mai ripreso conoscenza.
Un altro problema riguarda il fatto che l’ipoglicemia notturna è un fenomeno comune nel diabete di tipo 1, ma un esito letale è estremamente raro. Nella ricerca dei meccanismi fisiopatologici nella sindrome di morte nel letto dei pazienti diabetici, ci possono essere importanti lezioni da imparare da altri disturbi, in particolare nella valutazione dei fattori cerebrali rispetto a quelli cardiaci. La morte improvvisa è così associata all’esercizio fisico (9) e all’epilessia (10), ma i dati esistenti da queste condizioni non sono utili per spiegare la sindrome del morto nel letto. Per quanto riguarda un evento cardiaco, la morte improvvisa è stata associata al prolungamento del QT e all’aritmia ventricolare (11). Un modesto prolungamento del QT è stato trovato in un terzo dei pazienti diabetici con neuropatia autonoma definita, ma in nessuno con funzione autonoma normale o borderline (12). È stato ipotizzato che i pazienti con iniettori a penna simili per l’iniezione pre-pasto in bolo a breve durata d’azione e per l’insulina intermedia al momento di coricarsi potrebbero usare l’iniettore a penna sbagliato al momento di coricarsi e andare a dormire senza rendersi conto del loro errore, e quindi essere a rischio di grave ipoglicemia notturna (13). Finora non ci sono dati a sostegno di questa nozione.
TENDENZE TEMPORALI Nello studio norvegese, 12 dei 16 decessi si sono verificati negli anni 1988, 1989 e 1990. Ci sono stati significativamente più casi di sindrome da decesso nel 19861990 che nel precedente periodo di 5 anni (P< 0,0003). Al contrario, lo studio danese non ha rivelato alcun aumento durante gli anni 19821988 (6). In Norvegia, l’aumento della sindrome del letto morto ha coinciso con tre grandi cambiamenti nel trattamento dell’insulina, vale a dire l’introduzione dell’insulina umana, l’insulina 100 U/ml, e l’uso comune di iniezioni multiple giornaliere di insulina.
Per quanto riguarda l’insulina 100 U/ml, non è probabile che la maggiore forza dell’insulina porti a incidenti 2 anni dopo il periodo di transizione (1987). La controversia sull’insulina umana, con la sua letteratura confusa e conflittuale, non sarà rivista qui. Non ci sono prove scientifiche convincenti a favore della tesi che l’insulina umana porti alla perdita dei sintomi di avvertimento dell’ipoglicemia (14,15). Ciò che rimane come importante punto di discussione, tuttavia, è lo spostamento della tendenza terapeutica durante gli anni ’80 verso un uso comune di regimi di trattamento con dosi multiple giornaliere di insulina ad azione rapida. È ormai assodato che gli sforzi per normalizzare la glicemia e diminuire l’HbA1c comportano un aumento del rischio di ipoglicemia, spesso durante la notte. Nel Diabetes Control and Complications Trial, la terapia intensiva era associata a un aumento di tre volte del rischio di ipoglicemia grave (16), e l’ipoglicemia grave si verificava più spesso durante il sonno (17). Il rischio di ipoglicemia associato al trattamento intensivo può essere ancora maggiore in ambienti clinici di routine, con pazienti meno motivati e meno risorse per la supervisione e il follow-up.
CONSEGUENZE PRATICHE E MISURE PREVENTIVE Una domanda comune posta dagli adolescenti con diabete di tipo 1 di recente insorgenza è la seguente: Potrei morire se la mia glicemia scende durante la notte? Alcuni anni fa, la maggior parte dei diabetologi avrebbe detto decisamente no. Con le conoscenze attuali, non siamo così sicuri. Infatti, è diventato molto difficile parlare di questa domanda con i giovani pazienti diabetici. Senza nascondere i fatti, si dovrebbe probabilmente spostare l’attenzione sulle misure preventive. I pazienti con frequenti reazioni ipoglicemiche, con o senza ipoglicemia notturna, hanno bisogno di un’ampia educazione e istruzione. Si dovrebbe essere cauti nel raccomandare una glicemia e un’HbA1c quasi normali in questi pazienti, soprattutto se dormono da soli. Nei pazienti fisicamente attivi, ci si dovrebbe concentrare sul problema dell’ipoglicemia post esercizio tardivo.
SOMMARIO E CONCLUSIONI La sindrome del dead-in-bed si riferisce a morti inaspettate in giovani pazienti diabetici senza alcuna storia di complicazioni. I pazienti muoiono nel sonno e sono trovati in un letto indisturbato, apparentemente escludendo un attacco convulsivo. L’autopsia è tipicamente negativa. Le cause sono per definizione sconosciute, ma la teoria più plausibile è una morte in ipoglicemia. Le morti possono essere legate ai regimi di trattamento insulinico più intensivi introdotti negli anni ’80. Fortunatamente, queste tragedie non sono molto comuni, si verificano in circa il 6% di tutte le morti in pazienti diabetici <40 anni di età. Mentre siamo in attesa di chiarire la fisiopatologia sottostante, si dovrebbe tentare di identificare i pazienti che sono a particolare rischio di ipoglicemia e sostenere la cautela negli sforzi per normalizzare i livelli di glucosio nel sangue e HbA1c in questi casi.
Riconoscimenti I nostri studi di mortalità nei giovani pazienti diabetici sono supportati dal norvegese Directory of Health.
1. Søvik O, Giertsen J Chr, Morild I, Aanderud S, Thordarson H, Digranes Ø: Morte improvvisa e inaspettata nei giovani diabetici di tipo 1 (Abstract). Horm Res 35:57, 1991
2. Tattersall RB, Gill GV: morti inspiegabili di pazienti diabetici di tipo 1. Diabet Med 8:4958, 1991
3. Thordarson H, Søvik O: Dead in bed syndrome in young diabetic patients in Norway. Diabet Med 12:782787, 1995
4. Tunbridge WMG: Fattori che contribuiscono alla morte dei diabetici sotto i cinquant’anni. Lancet ii:569572, 1981
5. Sartor G, Dahlquist G: Mortalità a breve termine nel diabete mellito insulino-dipendente ad insorgenza infantile: un’alta frequenza di morte inaspettata. Diabet Med 12:607611, 1995
6. Borch-Johnsen K, Helweg-Larsen K: Morte improvvisa e insulina umana: esiste un legame? Diabet Med 10:255259, 1993
7. Nyström L, Östman J, Wall S, Wibell L, and the Diabetes Incidence Study in Sweden (DISS) Group: Mortalità di tutti i casi incidenti di diabete mellito in Svezia diagnosticati 19831987 all’età di 1534 anni. Diabet Med 9:422427, 1992
8. Joner G, Patrick S: The mortality of children with type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in Norway 19731988. Diabetologia 34:2932, 1991
9. Vuori I: Ridurre il numero di morti improvvise nell’esercizio fisico. Scand J Med Sci Sports 5:267268, 1995
10. Jay GW, Leetsma JE: Morte improvvisa nell’epilessia: una revisione completa della letteratura e dei meccanismi proposti. Acta Neurol Scand 63 (Suppl. 82):166, 1981
11. Vlay SC, Mallis GI, Brown EJ, Cohn PF: Morte cardiaca improvvisa documentata nella sindrome del QT prolungato. Arch Int Med 144:833835, 1984
12. Chambers JB, Sampson MJ, Springings DC, Jackson G: Prolungamento del QT sull’elettrocardiogramma nella neuropatia diabetica. Diabet Med 7:105110, 1990
13. Hanas R: La sindrome di Dead-in-bed nel diabete mellito e nell’inconsapevolezza ipoglicemica. Lancet 350:492493, 1997
14. Patrick AW, Williams G: The Liverpool symposium on human insulin and hypoglycemia. Diabet Med 9:579580, 1992
15. Skyler JS: Insulina umana dopo 10 anni. Diabetes Care 16:13, 1993
16. Il gruppo di ricerca DCCT: Eventi avversi e la loro associazione con i regimi di trattamento nel Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Care 18:14151427, 1995
17. Il gruppo di ricerca DCCT: Epidemiologia dell’ipoglicemia grave nel Diabetes Control and Complication Trial. Am J Med 90:450459, 1991
Dai Dipartimenti di Pediatria e Medicina, Ospedale Universitario, Bergen, Norvegia.
Indirizzare la corrispondenza e le richieste di ristampa a Oddmund Sovik, MD, Dipartimento di Pediatria, Haukeland University Hospital, 5021 Bergen, Norvegia. E-mail: [email protected].
Ricevuto per la pubblicazione il 27 maggio 1998 e accettato in forma rivista il 20 agosto 1998.
Questo articolo è basato su una presentazione ad un simposio satellite del 16° Congresso Internazionale della Federazione del Diabete. Il simposio e la pubblicazione di questo articolo sono stati resi possibili da sovvenzioni educative della Hoechst Marion Roussel AG.