En 2013, el British Medical Journal publicó un artículo en el que se sugería que los efectos secundarios de tomar estatinas para reducir el colesterol podrían ser mayores que los beneficios para algunos
. Esto desencadenó una tormenta mediática en el Reino Unido que alcanzó su punto álgido en 2014 y que aún continúa en la actualidad. El reportaje puso de relieve los efectos secundarios de las estatinas -sobre todo el dolor muscular- y llevó a unos 200.000 pacientes a dejar de tomar el medicamento en los seis meses siguientes a la publicación. En unos pocos casos por millón, las estatinas pueden provocar una afección muscular potencialmente mortal denominada rabdomiólisis, pero ahora parece más probable que una gran proporción de los efectos secundarios notificados no estuvieran relacionados con ninguna causa farmacológica, sino con el efecto nocebo, el gemelo malvado del efecto placebo.
El término nocebo procede del latín ‘hacer daño’. En el caso de las estatinas, el daño más amplio se ha hecho evidente. Una revisión de 2016 sugiere que habrá al menos 2.000 eventos cardiovasculares en el Reino Unido durante los próximos 10 años, que no se producirán si estos pacientes siguen tomando estatinas
. En Estados Unidos, un estudio de cohorte de Massachusetts con 28.000 pacientes entre 2000 y 2011, descubrió que las personas que dejaron de tomar estatinas tenían un 13% más de probabilidades de morir o sufrir un ataque al corazón o un ictus durante el periodo de estudio
.
El efecto nocebo es, de hecho, una expectativa sobre los resultados negativos del tratamiento
«El efecto nocebo es, de hecho, una expectativa sobre los resultados negativos del tratamiento», explica la psicóloga sanitaria Andrea Evers, de la Universidad de Leiden (Países Bajos). Casi un polo opuesto al más conocido efecto placebo, funciona a través de nuestras suposiciones y condicionamientos negativos. «Por ejemplo, hay un alto riesgo de que un paciente con cáncer que siempre ha experimentado náuseas después de la quimioterapia espere este efecto secundario adverso, y la ansiedad anticipatoria produzca la expectativa negativa», explica Evers. Mientras que el poder positivo del efecto placebo es bien conocido, el impacto negativo del efecto nocebo ha sido ampliamente ignorado.
Fuente: Cortesía de Andrea Evers
Andrea Evers, psicóloga de la salud de la Universidad de Leiden, en los Países Bajos, dice que sabemos que la calidez, la empatía y la confianza siempre potencian el efecto placebo y lo hacen más fuerte y reducen el efecto nocebo
. Un caso más reciente es el de una persona que participaba en un ensayo clínico de antidepresivos. Tomó una sobredosis de 29 cápsulas y tuvo que ser ingresado en el hospital por los síntomas, incluida una hipotensión grave. Pero los síntomas adversos se revirtieron rápidamente cuando se reveló que había estado tomando el placebo
.
El efecto nocebo también puede ser responsable del fenómeno de la enfermedad psicógena masiva, en la que los síntomas sin causa aparente se extienden rápidamente por las comunidades. El fenómeno podría explicar las reacciones adversas al Wi-Fi o a los aerogeneradores, a los que se han atribuido dolores de cabeza, mareos y fatiga. Algunos psicólogos incluso han sugerido que un incidente reciente en la embajada de Estados Unidos en La Habana es un ejemplo del efecto nocebo. En octubre de 2017, 21 diplomáticos estadounidenses informaron de problemas de audición, lo que llevó a afirmar que Cuba había atacado la embajada con una misteriosa «onda sónica».
«Desafortunadamente, el efecto nocebo tiene un gran impacto en los resultados clínicos, creo que tal vez más que el efecto placebo», dice el neurocientífico e investigador de nocebo Christian Büchel, del Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf, Alemania. Luana Colloca, neurofisióloga de la Universidad de Maryland, Baltimore, está de acuerdo: «Las expectativas negativas tienden a formarse mucho más rápido que las positivas y esto tiene una razón evolutiva: nuestros cuerpos están programados para protegernos de los eventos adversos.»
Las expectativas negativas tienden a formarse mucho más rápido que las positivas y esto tiene una razón evolutiva: nuestros cuerpos están programados para protegernos de los eventos adversos
El efecto se puede ver regularmente en los ensayos clínicos, dice Evers. «Se ve el mismo número y tipo de efectos secundarios en pacientes que no recibieron ninguna intervención», dice. «Así que con sólo leer la carta de instrucciones los pacientes pueden experimentar el mismo tipo y número de efectos secundarios .» Colloca afirma que otro signo revelador del efecto nocebo es cuando los efectos negativos se presentan mucho más rápido de lo que podría ocurrir una respuesta fisiológica al fármaco.
La sospecha de que los efectos secundarios de las estatinas notificados se originaban en respuestas nocebo recibió un impulso en 2017 con la publicación de los resultados del Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial del Reino Unido y Suecia
. El ensayo doble ciego de atorvastatina incluyó a unos 10.000 pacientes de entre 40 y 79 años con hipertensión y otros factores de riesgo. Se realizó a partir de 1998 y duró algo más de tres años. Después, se ofreció a todos los participantes la posibilidad de participar en una fase abierta durante otros tres años. La comparación entre las fases de doble ciego y de etiqueta abierta fue lo que determinó la respuesta nocebo.
«Nuestros hallazgos sugieren que cuando el paciente y el médico no saben si se ha administrado una estatina, los efectos adversos notificados no son muy diferentes, específicamente en lo que respecta a los efectos adversos musculares», explica Ajay Gupta, del Instituto Nacional del Corazón y los Pulmones del Imperial College de Londres, que es miembro del equipo de investigación. Sin embargo, añade, durante la segunda fase abierta, «en comparación con los no usuarios, los usuarios de estatinas informaron de un aumento del 41% en los dolores relacionados con los músculos.» Gupta dice que también se añade peso a la inferencia de que los efectos secundarios fueron causados por el efecto nocebo debido a la falta de diferencia en la notificación de efectos secundarios menos conocidos, como la disfunción eréctil, en ambas fases. Esto indica que cuando los pacientes tenían menos conocimiento de un efecto secundario, la notificación del efecto era menos probable.
Psicología y biología
La base psicológica de las respuestas nocebo y placebo ha sido investigada por Giuliana Mazzoni, investigadora de psicología y neurociencia de la Universidad de Hull (Reino Unido). Para entender mejor nuestra percepción del dolor en enfermedades como la fibromialgia, ha utilizado la fascinante ilusión de la mano de goma, en la que se engaña al cuerpo para que perciba las sensaciones de un miembro falso
. «El dolor es una experiencia muy subjetiva y la cantidad de dolor que las personas experimentan se debe a una serie de convicciones internas y factores externos que modulan esas convicciones, no sólo a la intensidad de la estimulación del dolor», explica Mazzoni.
El dolor es una experiencia muy subjetiva y la cantidad de dolor que experimentan las personas se debe a una serie de convicciones internas y factores externos que modulan esas convicciones, no sólo a la intensidad de la estimulación del dolor
En el experimento de Mazzoni, se oculta el propio brazo del participante y se le coloca una mano de goma delante. Mediante un proceso de condicionamiento consistente en acariciar un dedo de la mano real y de la de goma, el participante empieza a «sentir» la mano de goma y a responder a las sensaciones dolorosas sugeridas que se le aplican. A continuación, Mazzoni intentó crear una respuesta placebo administrando una crema en las manos reales y de goma, y explicando a los participantes que ésta tenía propiedades analgésicas (no las tenía). Los participantes no sólo sintieron una estimulación dolorosa en la mano de goma (creada mediante un dispositivo de termodo de contacto para suministrar cinco segundos de calor), sino que, tras la aplicación de la crema analgésica falsa, informaron de una reducción del dolor. «Fue posible modular la percepción del dolor externamente, modulando únicamente lo que ocurría en el brazo de goma», dice Mazzoni.
Fuente: Cortesía de Giuliana Mazzoni
Giuliana Mazzoni, investigadora de psicología y neurociencia en la Universidad de Hull, ha realizado experimentos que demuestran que la percepción del dolor no se reduce a la intensidad de la estimulación, sino que puede ser modulada externamente
Mediación de las respuestas nocebo
Las expectativas de los efectos secundarios enumerados pueden crear claramente respuestas nocebo, pero también hay otros factores en juego. Por ejemplo, ¿experimentarán los pacientes mayores efectos nocebo con los medicamentos genéricos o biosimilares? ¿Harán suposiciones sobre el tipo de efectos secundarios que podrían tener estas alternativas? Un informe finlandés de 2015 mostró que alrededor de una cuarta parte de los pacientes dejaron de tomar el biosimilar de infliximab para la artritis reumatoide CT-P13 después de tres meses debido a la percepción de pérdida de eficacia o al aumento de los efectos secundarios
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Büchel también ha analizado los factores que median en el efecto nocebo y su artículo de Science de 2017 ilustra cómo nuestras percepciones del coste desempeñan un papel. Comparó cómo respondería la gente a dos cremas analgésicas, una que parecía cara y otra que parecía barata. Ambos paquetes contenían la misma crema no medicada. A los 49 probadores se les dijo que las cremas eran tratamientos para la dermatitis, pero que se sabía que aumentaban la sensibilidad al dolor de los usuarios. En una fase inicial de condicionamiento, los parches de piel tratados y no tratados se sometieron a una prueba de dolor por calor, en la que el dolor aumentó subrepticiamente en los parches tratados con crema para reforzar las expectativas de los probadores de que las cremas causaban sensibilidad al dolor. En la prueba final se aplicó el mismo nivel de dolor en los parches tratados con crema y en los de control, y se compararon las respuestas nocebo
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Como era de esperar, se sintió más dolor en los parches tratados con crema, debido al efecto nocebo, pero el efecto fue significativamente mayor en la crema «cara». Los usuarios suponían que la crema cara más «potente» produciría mayores efectos secundarios. Büchel también tomó escáneres fMRI de los participantes y observó un mayor aumento de la activación en el área PAG del cerebro para la crema cara.
Debido a que las ideas de las personas sobre cosas como el valor y el coste suelen estar determinadas culturalmente, el efecto nocebo puede variar entre culturas y paÃses. «De lo que estamos hablando es de un conjunto de creencias y expectativas que la gente está dispuesta o no a aceptar, y esto puede estar culturalmente determinado», sugiere Mazzoni. «En general, parece que cuanto más confianza y poder atribuye la gente a un procedimiento especÃfico, un ritual médico, una cirugÃa u otras cosas, más efectos placebo y nocebo se inducen», añade Evers. Büchel ofrece el ejemplo del tamaño de las pÃldoras: «Parece que hay algunas culturas que, por término medio, son más propensas a creer que una píldora pequeña es realmente fuerte, y por eso es tan pequeña. En otras culturas, una píldora grande es vista como más potente y estas creencias también dan forma a las respuestas nocebo y placebo.»
En general, parece que cuanto más confianza y poder atribuye la gente a un procedimiento específico, un ritual médico, una cirugía u otras cosas, más efectos placebo y nocebo se inducen
El otro factor importante en estos efectos es la personalidad, y eso es algo que los psicólogos han empezado a estudiar. «Hay diferencias individuales muy fuertes . Hay algunas personas que responden muy rápidamente, con mucha facilidad y les afecta mucho; otras tienden a no responder en absoluto», dice Mazzoni. Sus estudios han descubierto una correlación entre la capacidad de sugestión de una persona y su experiencia del dolor. También descubrió que las características que parecen permitir que algunas personas sean hipnotizadas se cruzan con las que experimentan respuestas placebo y nocebo. Un estudio reciente relacionó el gen responsable de mayores niveles de dopamina en el cerebro con una mayor probabilidad de reportar una respuesta placebo
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La respuesta clínica
Los efectos placebo y nocebo pueden plantear a los clínicos un dilema ético. «Los médicos tienen el deber, y los pacientes el derecho, de saber lo que les ocurre. Al mismo tiempo, que les digan lo que les pasa puede ser contraproducente», dice Mazzoni. Pero resulta que, dejando a un lado la ética, mentir sobre los efectos secundarios es poco probable que sea la estrategia correcta a largo plazo. «Sabemos que la calidez, la empatía y la confianza siempre potencian el efecto placebo y lo hacen más fuerte y reducen el efecto nocebo», dice Evers, que aboga por una comunicación abierta y transparente entre los clínicos y los pacientes.
El encuadre de esa comunicación parece ser la parte crucial en cuanto al equilibrio de los mensajes positivos y negativos, incluyendo el asegurarse de que el paciente entiende la justificación del tratamiento. «Muchas veces se presta más atención a la parte negativa de la información, es decir, a la descripción de los efectos secundarios», dice Colloca. «Hay que plantearse un buen equilibrio, con una potenciación de las expectativas positivas y una información veraz sobre los efectos secundarios.»
Hay que plantearse un buen equilibrio, con una potenciación de las expectativas positivas y una información veraz sobre los efectos secundarios
Evers también recomienda concienciar a los pacientes sobre el efecto nocebo: «No hay que decir la palabra ‘nocebo’ sino, por ejemplo, explicar que las expectativas pueden jugar un papel en sentido positivo y en sentido negativo.» De hecho, hay estudios que han demostrado que incluso cuando los pacientes saben que se les ha recetado un placebo, éste sigue funcionando. «Un ejemplo muy bonito de que las relaciones abiertas y transparentes permiten aprovechar el placebo y reducir el efecto nocebo», añade.
Pero Colloca sugiere otra forma ética de tratar el efecto nocebo: la llama «ocultación autorizada». «Hay que tener en cuenta que no todos los pacientes son iguales, hay pacientes que realmente quieren ser informados y conocer cualquier detalle, y pacientes que en realidad preferirían no saberlo», explica. Los pacientes podrían consentir que los médicos ocultaran todos los efectos secundarios, excepto los que pudieran poner en peligro su vida. Colloca calcula que entre el 35 y el 40% de los pacientes estarían a favor de este acuerdo.
Una cuestión crucial para los médicos es si una respuesta nocebo, una vez producida, puede revertirse. La buena noticia es que la respuesta parece ser afirmativa. «El efecto nocebo podría incluso cambiarse por una respuesta placebo», dice Evers. Ella ha experimentado con la idea creando expectativas negativas en los participantes de la prueba y luego intentando revertir estas expectativas. A los sujetos de la prueba se les hizo picar mediante un estímulo eléctrico y se les dijo que asociaran un mayor estímulo de picor con un punto de color concreto en la pantalla de un ordenador. Independientemente de la intensidad real del estímulo, los participantes tenían una sensación mayor (que el grupo de control) cuando veían el punto de color. Pero en un segundo experimento, se reeducó a los mismos participantes para que invirtieran la asociación de colores. Los investigadores descubrieron que no sólo pudieron reducir significativamente el efecto nocebo, sino que los participantes realmente sintieron una reducción de los niveles de picor en comparación con un grupo de control, convirtiendo efectivamente un nocebo en un efecto placebo
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El potencial de los profesionales sanitarios para influir en las respuestas a los medicamentos es cada vez más claro. «Ya no basta con dar la medicación porque sabemos que el poder del cerebro puede estar modulando los efectos secundarios», dice Colloca. Una comunicación adecuada con los pacientes puede influir positivamente en sus expectativas y reducir los efectos secundarios, dice Büchel, y añade: «Tenemos que hacer que los profesionales sean más conscientes de su papel en el efecto nocebo».
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