Otras teorías populares sostienen que Alejandro murió de malaria o fue envenenado. Otros retrodiagnósticos incluyen también enfermedades no infecciosas. Según el autor Andrew Chugg, hay pruebas de que Alejandro murió de malaria, habiéndola contraído dos semanas antes de su muerte mientras navegaba por los pantanos para inspeccionar las defensas contra las inundaciones. Chugg basó su argumento en las Efemérides de Diodoto de Eritrea, por lo demás desconocido, aunque se ha cuestionado la autenticidad de esta fuente. También se señaló que la ausencia de la curva de fiebre característica del Plasmodium falciparum (el parásito esperado, dado el historial de viajes de Alejandro) disminuye la posibilidad de que se trate de malaria. No obstante, Paul Cartledge apoyó la versión de la malaria.
A lo largo de los siglos, las sospechas de un posible envenenamiento han recaído sobre varios supuestos responsables, entre ellos una de las esposas de Alejandro, sus generales, su hermanastro ilegítimo o el copero real. La versión del envenenamiento aparece sobre todo en el Liber de Morte Testamentoque Alexandri (Libro sobre la muerte y el testamento de Alejandro), de motivación política, que intenta desacreditar a la familia de Antípatro. Se argumentó que el libro fue compilado en el círculo de Polyperchon, no antes de c. 317 AC. Esta teoría también fue avanzada por Justino en su Historia Philippicae et Totius Mundi Origines et Terrae Situs donde afirmaba que Antípatro asesinó a Alejandro alimentándolo con un veneno tan fuerte que «podía ser transportado en la pezuña de un caballo».
En Alejandro Magno: The Death of a God, Paul C. Doherty afirmó que Alejandro fue envenenado con arsénico por su posiblemente ilegítimo hermanastro Ptolomeo I Soter. Sin embargo, el toxicólogo del Centro Nacional de Venenos de Nueva Zelanda, el Dr. Leo Schep, lo puso en duda y sugirió que podría haber sido envenenado con un vino elaborado con la planta Veratrum album, conocida como eléboro blanco. Esta planta era conocida por los antiguos griegos y puede producir síntomas de envenenamiento prolongados que coinciden con el curso de los acontecimientos descritos en el Romance de Alejandro. El artículo se publicó en la revista médica Clinical Toxicology y sugiere que, si Alejandro fue envenenado, el Veratrum album es la causa más plausible. Esta teoría está respaldada por los escritos del historiador de la Antigua Grecia, Diodoro, que había registrado que Alejandro se «sintió dolorido después de beber un gran tazón de vino.»
El epidemiólogo John Marr y Charles Calisher propusieron la fiebre del Nilo Occidental como posible causa de la muerte de Alejandro. Esta versión fue considerada como «bastante convincente» por el epidemiólogo de la Universidad de Rhode Island, Thomas Mather, quien, no obstante, señaló que el virus del Nilo Occidental tiende a matar a los ancianos o a quienes tienen el sistema inmunológico debilitado. La versión de Marr y Calisher también fue criticada por Burke A. Cunha, del Hospital Universitario de Winthrop. Según el análisis de otros autores en respuesta a Marr y Calisher, el virus del Nilo Occidental no podría haber infectado a los seres humanos antes del siglo VIII de nuestra era.
Otras causas que se han propuesto son la pancreatitis aguda provocada por «el consumo excesivo de alcohol y una comida muy rica», la endocarditis aguda, la esquistosomiasis provocada por el Schistosoma haematobium y la porfiria. Fritz Schachermeyr propuso la leucemia y la malaria. Cuando se introdujeron los síntomas de Alexander en la Red Mundial de Epidemiología de Enfermedades Infecciosas, la gripe obtuvo la mayor probabilidad (41,2%) en la lista de diagnósticos diferenciales. Sin embargo, según Cunha, los síntomas y el curso temporal de la enfermedad de Alejandro son incompatibles con la gripe, así como con la malaria, la esquistosomiasis y el envenenamiento en particular.
Otra teoría se aleja de la enfermedad y plantea la hipótesis de que la muerte de Alejandro estuvo relacionada con un síndrome escoliótico congénito. Se ha discutido que Alexander tenía deformidades estructurales en el cuello y déficits oculomotores, y esto podría estar asociado al síndrome de Klippel-Feil, un raro trastorno escoliótico congénito. Sus deformidades físicas y los síntomas que le llevaron a la muerte son los que llevan a los expertos a creer esto. Algunos creen que, al enfermar Alexander en sus últimos días, sufrió una compresión epidural progresiva de la médula espinal, que le dejó tetrapléjico. Sin embargo, esta hipótesis no puede probarse sin un análisis completo del cuerpo de Alejandro.