El cáncer de mama triple negativo, que afecta a cerca del 10% de las mujeres mayores con cáncer de mama, representa un importante reto de tratamiento en esta población. La mejor manera de tomar decisiones de tratamiento para estas pacientes es basándose en la evaluación geriátrica, la esperanza de vida estimada, si el objetivo del tratamiento es la supervivencia prolongada o la paliación, los posibles beneficios y toxicidades de un tratamiento específico y los objetivos personales de la paciente para el tratamiento. Los resultados del tratamiento en mujeres sanas de edad avanzada y jóvenes son similares, pero existen grandes retos en el manejo de la paciente vulnerable y frágil. La piedra angular del tratamiento del cáncer de mama triple negativo en fase inicial es la terapia local (cirugía y radiación) y, para la mayoría de las pacientes, la quimioterapia adyuvante. En el tratamiento del cáncer de mama triple negativo metastásico, toda la terapia es paliativa y la quimioterapia es el tratamiento de elección. Dado que todas las modalidades de tratamiento en los pacientes de edad avanzada -especialmente la quimioterapia- pueden afectar a la función física y mental, la evaluación geriátrica es clave para seleccionar la estrategia de tratamiento más adecuada. Muchas pacientes de edad avanzada (mayores de 70 años) son malas candidatas para el tratamiento de vanguardia, y algunas que tienen comorbilidades importantes no relacionadas con el cáncer de mama pueden optar por los cuidados paliativos y los cuidados paliativos. En esta revisión, discutiremos el papel de la evaluación geriátrica, las modalidades de tratamiento alternativas para las mujeres mayores con cáncer de mama triple negativo, y otras consideraciones especiales para esta población de pacientes.
Introducción
El cáncer de mama es el principal diagnóstico de cáncer entre las mujeres en los Estados Unidos, representando aproximadamente uno de cada tres cánceres, y es la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer en las mujeres. Según los datos del Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) del Instituto Nacional del Cáncer, la edad media de diagnóstico del cáncer de mama en las mujeres de Estados Unidos es de 62 años, y entre las pacientes con cáncer de mama la edad media de fallecimiento es de 68 años. Desde la segunda mitad del siglo XX, las grandes mejoras en la salud pública y los avances en la atención médica han dado lugar a un aumento significativo de la esperanza de vida en los Estados Unidos, y se espera que la población femenina de 65 años o más aumente de 26,4 millones en 2015 a unos 46,2 millones en 2050. Este aumento del 80% se traducirá en un incremento absoluto del número de mujeres mayores con cáncer de mama.
El cáncer de mama triplemente negativo representa un fenotipo distinto de cáncer de mama caracterizado por un rápido crecimiento del tumor, una tasa de recaída que alcanza su máximo en los primeros 2 o 3 años tras el diagnóstico y una mayor incidencia en las poblaciones afroamericana e hispana. Aunque el aumento de la edad se asocia generalmente con una menor incidencia del cáncer de mama triple negativo, en un estudio del SEER (N = 57.483), el cáncer de mama triple negativo se diagnosticó en aproximadamente el 10% de las pacientes con cáncer de mama mayores de 65 años. En otro estudio basado en un registro de 771 pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadios I a III, 159 (21%) tenían 65 años o más. Cabe destacar que en este último estudio, las pacientes mayores de 65 años tenían una probabilidad significativamente menor de recibir quimioterapia (el 61% de las pacientes mayores de 75 años no recibieron quimioterapia, en comparación con el 5% de las pacientes menores de 64 años; P < .001), y el 12% de las pacientes de este grupo de edad avanzada no fueron evaluadas por un oncólogo. Independientemente del tipo de cáncer, el manejo de los pacientes mayores con cáncer se caracteriza por un menor tratamiento en comparación con los pacientes más jóvenes; en el cáncer de mama, se ha demostrado que este enfoque conservador da lugar a una peor supervivencia específica del cáncer de mama en los pacientes mayores en comparación con los más jóvenes.
La subtipificación genética ha demostrado que el cáncer de mama triple negativo se asocia con el subtipo de tipo basal, que se produce con menos frecuencia en los pacientes mayores. En una cohorte de 3.947 pacientes con cáncer de mama triple negativo, la subtipificación molecular determinada por el ensayo de expresión génica del cáncer de mama PAM50 mostró que el subtipo basal-like se encontraba en el 44% de las pacientes de entre 21 y 39 años, en el 22% de las pacientes de entre 50 y 59 años y en el 9% de las pacientes de entre 70 y 93 años. En el grupo con cáncer de mama triple negativo, tras controlar el subtipo, el tratamiento, el tamaño del tumor, el estado de los ganglios y el grado, la edad no tuvo impacto en la supervivencia libre de enfermedad ni en la supervivencia global.
El tratamiento del cáncer de mama triple negativo es un reto, dado que la quimioterapia es la única terapia sistémica disponible para estas pacientes. Dado que la quimioterapia puede estar asociada a una toxicidad grave, los retos del manejo de este subtipo de cáncer de mama son aún mayores en las pacientes de edad avanzada, que también pueden tener una mayor incidencia de enfermedades comórbidas, el uso de múltiples medicamentos y la pérdida funcional preexistente, de manera que la toxicidad relacionada con el tratamiento puede alterar drásticamente su función diaria y su calidad de vida. En esta revisión, proporcionamos recomendaciones para el cuidado de los pacientes de edad avanzada con cáncer de mama triple negativo, incluyendo la evaluación del estado funcional, la estimación del riesgo de toxicidad y la supervivencia, y los enfoques de gestión a considerar para los pacientes de edad avanzada con enfermedad temprana o metastásica.
Evaluación geriátrica
Una característica clave del proceso de envejecimiento es una disminución acumulativa de la función de múltiples sistemas fisiológicos. Esto se traduce en una disminución de la reserva de función de los órganos, así como en comorbilidad, fragilidad y capacidad limitada para tolerar factores de estrés como las infecciones o la quimioterapia. Estos descensos y los déficits fisiológicos resultantes se producen a distintos ritmos en diferentes individuos y sistemas orgánicos, por lo que puede haber grandes diferencias en la esperanza de vida, el estado funcional y el estado de salud entre pacientes de idéntica edad cronológica. La evaluación geriátrica es una evaluación interdisciplinaria multidimensional que puede utilizarse para identificar los problemas de salud relacionados con el paciente resumiendo las características clave de la función física de un adulto mayor, así como información sobre la polifarmacia, las comorbilidades, el estado nutricional, el estado cognitivo y el estado psicosocial. Muchos de los déficits descubiertos por la evaluación geriátrica no se detectan en la evaluación clínica rutinaria. En un amplio estudio, se encontraron uno o más déficits identificados por la evaluación geriátrica en el 69% de los pacientes con una puntuación normal de Karnofsky Performance Status. Los déficits identificados incluían la polifarmacia, el deterioro de la función cognitiva y el deterioro de las actividades instrumentales de la vida diaria. En otro estudio, sólo el 10% de los pacientes de cáncer de edad avanzada con caídas identificadas en la evaluación geriátrica contaban con la documentación clínica adecuada en sus historias clínicas, y un número aún menor (6%) contaba con derivaciones para intervenciones basadas en la evidencia para la prevención de caídas. La identificación de estos déficits es especialmente importante porque son predictores independientes de malos resultados de supervivencia que podrían atenuar el beneficio de la quimioterapia en las mujeres mayores con cáncer de mama triple negativo.
Esperanza de vida
Independientemente de su diagnóstico particular, la mayoría de las pacientes con cáncer de mama que desarrollan recurrencia lo hacen dentro de los 2 a 3 años después del diagnóstico inicial. La estimación precisa de la esperanza de vida es esencial para seleccionar el tratamiento para los adultos mayores con cáncer, especialmente para los pacientes frágiles para los que el beneficio potencial de supervivencia de la quimioterapia adyuvante puede ser anulado por comorbilidades médicas en competencia. Existen varias herramientas en línea validadas que permiten realizar estimaciones precisas y que pueden incorporar variables de evaluación geriátrica además de datos demográficos y clínicos (por ejemplo, https://eprognosis.ucsf.edu/calculators).
Toxicidad de la quimioterapia
La evaluación geriátrica no sólo es un instrumento valioso para predecir los posibles beneficios de la quimioterapia, sino que también puede utilizarse para evaluar las posibles toxicidades de la quimioterapia. En un estudio fundamental de 500 pacientes, se demostró que los déficits identificados en la evaluación geriátrica -incluidas las caídas y el deterioro de la audición, pero no las puntuaciones del estado de rendimiento de Karnofsky- predecían el riesgo de toxicidad de la quimioterapia de grado 3 y 4. Este modelo validado y otros están disponibles en línea (Tabla 1). La evaluación geriátrica también puede identificar déficits para los que existen intervenciones específicas basadas en la evidencia que pueden mejorar los resultados. En un estudio clásico, los pacientes con cáncer asignados aleatoriamente a tres visitas domiciliarias y cinco contactos telefónicos por parte de una enfermera de práctica avanzada sobrevivieron significativamente más tiempo que los pacientes asignados aleatoriamente a la atención habitual (tasas de mortalidad en toda la cohorte, 22% frente a 28%). El mayor beneficio se produjo entre aquellos con un estadio de cáncer más avanzado (supervivencia a los dos años, 67% frente al 40% a favor del grupo de intervención). Desde entonces, otros estudios han demostrado que las intervenciones de evaluación geriátrica pueden conducir a la mejora de la calidad de vida y pueden ayudar a la toma de decisiones sobre la quimioterapia.
Cuatro pasos clave en la toma de decisiones de tratamiento para pacientes mayores con cáncer de mama triple negativo
Después del cribado inicial y, preferiblemente, de una evaluación geriátrica, el manejo de la paciente mayor con cáncer de mama triple negativo puede dividirse en cuatro pasos:
– Primero, determinar si el objetivo médico del tratamiento es mejorar la posibilidad de curación (el objetivo del tratamiento en el entorno adyuvante) o la paliación, y transmitir esta información a la paciente y a la familia.
– En segundo lugar, pregunte a la paciente qué es importante para ella y cuáles son sus objetivos al ser tratada. Es posible que el paciente y la familia no siempre estén de acuerdo con estos objetivos, y es fundamental que la discordia se resuelva pronto.
– En tercer lugar, utilizando datos basados en la evaluación geriátrica y herramientas y modelos apropiados, incluyendo estimaciones de la esperanza de vida para el paciente individual, calcular los riesgos y beneficios del tratamiento.
– Por último, presentar estos datos de riesgos y beneficios al paciente y a la familia utilizando la toma de decisiones compartida y en un lenguaje que puedan entender, para finalizar el plan de cuidados.
Manejo del cáncer de mama triple negativo en fase inicial
Terapia local/regional
Para la mayoría de las mujeres mayores con cáncer de mama triple negativo, la biopsia central establecerá un diagnóstico definitivo, y para la mayoría de estas pacientes el manejo debe ser similar al de las mujeres más jóvenes. Se debe ofrecer la conservación de la mama cuando sea apropiado, con el objetivo de que no haya tinta en el margen del tumor. El muestreo del ganglio centinela ha sustituido a la disección axilar en el caso de una axila clínicamente negativa y en pacientes con uno o dos ganglios centinela positivos y una axila clínicamente negativa; no es necesario realizar más disección axilar en pacientes que recibirán irradiación locorregional. Para las pacientes con ganglios centinela positivos, la radioterapia axilar representa una alternativa adecuada a la disección de los ganglios linfáticos axilares. Recientemente ha habido interés en el uso de la irradiación parcial acelerada de la mama como alternativa a la radioterapia de toda la mama, pero la idoneidad del primer enfoque en mujeres con cáncer de mama triple negativo es incierta.
Manejo de pacientes de edad avanzada con cáncer de mama triple negativo irresecable
Las pacientes de edad avanzada con cáncer de mama triple negativo cuyos tumores son demasiado grandes para la resección quirúrgica o que son demasiado frágiles para la quimioterapia neoadyuvante representan un reto clínico importante. Las que pueden tolerar la terapia neoadyuvante pueden ser tratadas con regímenes de antraciclinas y taxanos (que se comentarán más adelante en este artículo). En el contexto neoadyuvante, la adición de carboplatino a las antraciclinas y los taxanos mejora significativamente la tasa de respuesta patológica completa, pero no se sabe con certeza si también mejora la supervivencia global.Los regímenes sin antraciclinas también pueden ser extremadamente eficaces, y representan una buena opción para aquellas personas con una función cardíaca límite o deficiente; en una gran serie (N = 190), una combinación de docetaxel y carbopla tin administrada durante 6 ciclos se asoció con una tasa media de respuesta patológica completa del 55%. El papel de los platinos en el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del cáncer de mama triple negativo sigue siendo controvertido en pacientes de todas las edades y se está investigando activamente. A las pacientes de mayor edad que se consideran candidatas a la terapia adyuvante se les debe ofrecer la participación en ensayos clínicos que evalúen el papel de los platinos en el entorno adyuvante. Un ejemplo de este tipo de ensayos es el ensayo BR003 de NRG Oncology (identificador de ClinicalTrials.gov: NCT02488967), que está probando el paclitaxel semanal adyuvante con o sin carboplatino (tras un régimen de quimioterapia basado en antraciclinas) en pacientes con cáncer de mama triple negativo de nódulos positivos o de alto riesgo. Para las pacientes que no son aptas para la quimioterapia sistémica, puede utilizarse la radioterapia sola (irradiación primaria). En una gran serie de más de 450 pacientes con cáncer de mama tratadas con radiación sola a dosis de 70 a 80 Gy, las tasas de control local a los 3 años fueron del 81%, 71%, 61% y 36% para tumores de menos de 4 cm, 4 a 6 cm, 6 a 8 cm y más de 8 cm, respectivamente. En general, se necesitan dosis superiores a 60 Gy para lograr un control local duradero en ausencia de escisión quirúrgica. En otra serie de pacientes tratadas sólo con radiación, la tasa de control local a los 10 años fue del 70% para las pacientes con tumores T3 (pero no se disponía del estado de los receptores hormonales).
Terapia sistémica
En las pacientes con cáncer de mama triple negativo, la mayoría de las recaídas se producen a menos de 5 años del diagnóstico, y no es probable que la quimioterapia sea de valor para las pacientes con una corta esperanza de vida. Sugerimos calcular los beneficios de la quimioterapia utilizando el modelo PREDICT (http://www.predict.nhs.uk/predict_v2.0.html), que proporciona estimaciones de la supervivencia a 5 y 10 años de los beneficios de la quimioterapia en función de la edad de la paciente y de los factores clínicos (aunque este modelo es menos preciso en mujeres de edad avanzada y en mujeres con tumores con receptores hormonales negativos). Otro inconveniente del modelo en pacientes de edad avanzada es que sólo se proporciona información sobre la mortalidad por todas las causas, lo que dificulta la separación de la muerte debida al cáncer de mama de la muerte no relacionada con el mismo. A pesar de estas deficiencias, el modelo PREDICT proporciona una estimación razonable de la supervivencia global a los 5 y 10 años, y probablemente es mejor para estimar los beneficios potenciales del tratamiento de lo que sería una «suposición educada». Al igual que con otras directrices recomendadas, sugerimos que se discuta la quimioterapia con las mujeres que tienen un beneficio de supervivencia global proyectado del 3% al 5% a 10 años, y que se considere la quimioterapia cuando su beneficio de supervivencia a 10 años supere el 5%.
Las mujeres mayores con cáncer de mama triple negativo se benefician de la quimioterapia adyuvante estándar. En un gran ensayo, la quimioterapia estándar con 4 ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida o 6 ciclos de un régimen oral de ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo fue superior al tratamiento con capecitabina oral. Los regímenes de segunda generación (p. ej., docetaxel y ciclofosfamida) y los regímenes de tercera generación que incluyen tanto antraciclinas como taxanos producen mejores resultados de supervivencia que los regímenes de primera generación y se prefieren en la mayoría de los pacientes mayores aptos. Sugerimos utilizar un régimen sin antraciclinas, como 4 a 6 ciclos de CT, en lugar de un régimen con antraciclinas y taxanos, a menos que este último régimen mejore la supervivencia estimada a 5 años del paciente en más de un 2% en el modelo PREDICT. Creemos que una diferencia de más del 2% es suficiente para tener en cuenta las limitaciones del modelo en mujeres de edad avanzada y en aquellas con tumores con receptores hormonales negativos. Esto representa una compensación por una menor toxicidad frente a una supervivencia cuestionablemente más corta para el régimen sin antraciclina. La tabla 2 muestra las estimaciones del beneficio de la terapia y la principal diferencia en los beneficios potenciales de los regímenes de tercera generación frente a los de segunda generación para tres pacientes hipotéticos con una comorbilidad media utilizando el modelo PREDICT.
Existen consideraciones de toxicidad importantes para los pacientes que reciben quimioterapia. El régimen de CT se ha probado en pacientes de edad avanzada y parece ser razonablemente bien tolerado. La administración de factores de crecimiento granulocítico es necesaria con el uso de este régimen. Las antraciclinas y los taxanos se asocian a una importante toxicidad a corto plazo en los pacientes de edad avanzada y requieren una estrecha vigilancia. Los riesgos a largo plazo incluyen la leucemia mieloide aguda y la insuficiencia cardíaca congestiva. La función cardíaca debe medirse antes de la administración de la antraciclina. Otra preocupación importante es el desarrollo de neuropatía relacionada con los taxanos, que incluso cuando es leve puede ser un problema clínicamente significativo en los pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben ser evaluados antes de cada dosis de taxano para detectar pérdidas motoras y sensoriales. El uso de modelos que predicen las toxicidades de alto grado (grado 3 y superior) puede ayudar a identificar qué pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de sufrir efectos secundarios y a orientar la selección del tratamiento. También debe tenerse en cuenta el riesgo potencial de hospitalización secundaria a la quimioterapia. En un estudio, entre los pacientes de 65 años o más, la hospitalización por toxicidad se produjo en el 13% de los pacientes tratados con CT; en el 24% de los pacientes tratados con el régimen de docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida; y en aproximadamente el 20% de los pacientes que recibieron regímenes de antraciclinas/taxanos. Dado que la hospitalización puede causar un deterioro funcional y acortar los tiempos de supervivencia, estos riesgos deben tenerse en cuenta en la selección del tratamiento.
Enfermedad metastásica
El cáncer de mama metastásico sigue siendo incurable independientemente de la edad de la paciente, y todo el tratamiento es paliativo. La mediana de supervivencia de las pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico es de aproximadamente 14 meses; en general, la edad avanzada es un factor de riesgo de muerte precoz (en el plazo de 1 mes desde el diagnóstico) en aquellas que presentan un cáncer de mama metastásico de novo. Los objetivos de la terapia en pacientes con metástasis son mantener la mayor función y calidad de vida durante el mayor tiempo posible. En el caso de los pacientes de edad avanzada con metástasis cerebrales y óseas sintomáticas, debe considerarse la posibilidad de administrar radioterapia. El enfoque general para tratar a los pacientes de edad avanzada con cáncer de mama triple negativo metastásico es similar al que se sigue en los pacientes más jóvenes; consiste en utilizar agentes únicos de forma secuencial, excepto en el caso de los pacientes con metástasis sintomáticas rápidamente progresivas.
Se han estudiado en pacientes de edad avanzada varios agentes únicos recomendados como agentes únicos preferidos por la National Comprehensive Cancer Network (Tabla 3). La capecitabina, el paclitaxel semanal, el nab-paclitaxel, la eribulina (como tratamiento de segunda y tercera línea), la doxorrubicina liposomal, la vinorelbina y la gemcitabina se han estudiado en poblaciones de edad avanzada, y la elección debe basarse en el perfil de toxicidad. Como tratamiento de primera línea, las tasas de respuesta varían mucho en función de las características de los pacientes y tienen una media de entre el 30% y el 50%, mientras que la supervivencia sin progresión es de una media de entre 3 y 6 meses. Los tratamientos de segunda y tercera línea son menos eficaces. Varios agentes nuevos son prometedores. El olaparib, un inhibidor de la poli (ADP-ribosa) polimerasa, se asoció a una mejora significativa de la supervivencia libre de progresión en comparación con la terapia elegida por el médico tratante (7 meses frente a 4,2 meses) en un ensayo de fase III de pacientes con mutaciones en la línea germinal del BRCA; sin embargo, al igual que en la mayoría de los ensayos de agentes más nuevos, sólo un pequeño número de pacientes (n = 15) tenía 65 años o más. La modulación del sistema inmunitario mediante inhibidores de puntos de control también resulta prometedora, pero casi no se dispone de datos en pacientes de edad avanzada con cáncer de mama. Aunque las pacientes ancianas y frágiles pueden beneficiarse ocasionalmente de la quimioterapia, para la mayoría el valor de la quimioterapia será modesto en el mejor de los casos; todas estas pacientes deberían ser consideradas para recibir cuidados paliativos y de hospicio.
Conclusiones
El número de pacientes ancianas con cáncer de mama triple negativo seguirá creciendo a medida que la población envejezca. Desafortunadamente, hay una escasez de datos de ensayos clínicos relacionados con el tratamiento del cáncer en los ancianos, y muchos ensayos de cáncer de mama que han cambiado la práctica en la última década han incluido sólo un pequeño porcentaje de pacientes de edad avanzada. Aunque es poco probable que esta carencia se mitigue rápidamente, se están realizando grandes esfuerzos para ampliar el conjunto de información sobre los riesgos y beneficios del tratamiento del cáncer en pacientes de edad avanzada. Tal vez los «grandes datos» contribuyan a proporcionar información genética y genómica que nos ayude a evaluar la seguridad de las numerosas modalidades de tratamiento nuevas en el entorno comunitario; sin embargo, aunque así sea, es probable que falte información clave, como los efectos del tratamiento en la función física y cognitiva. Los médicos deberían ofrecer la participación en un ensayo clínico a todas las mujeres mayores con cáncer de mama triple negativo que cumplan los criterios de elegibilidad. También son muy necesarios los ensayos centrados en pacientes mayores menos aptos y frágiles con cáncer de mama triple negativo.
Divulgación financiera:Los autores no tienen ningún interés financiero significativo ni ninguna otra relación con el fabricante de ningún producto o proveedor de ningún servicio mencionado en este artículo.
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