Las metástasis leptomeníngeas (LM) se producen cuando el cáncer se extiende a las membranas que recubren el cerebro y la médula espinal. Las leptomeninges son las membranas que recubren el cerebro y la médula espinal. Las células cancerosas se infiltran en los espacios relativamente aislados del sistema nervioso central llenos de líquido cefalorraquídeo (LCR) y hacen metástasis en las membranas leptomeníngeas. El LCR presenta un entorno hostil para los forasteros, pero las células cancerosas siguen encontrando la manera de sobrevivir y prosperar en ese entorno. Ahora, investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center y del Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia informan de que las células cancerosas que causan la LM se apropian de micronutrientes de hierro cruciales de los macrófagos nativos.
Su estudio, «Cancer cells deploy lipocalin-2 to collect limiting iron in leptomeningeal metastasis», se publica en Science y está dirigido por Adrienne A. Boire, MD, PhD, neurooncóloga y neuróloga del Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
El líquido cefalorraquídeo amortigua el cerebro dentro del cráneo y sirve como amortiguador del sistema nervioso central. También hace circular nutrientes y sustancias químicas filtradas de la sangre y elimina los productos de desecho del cerebro.
«Para investigar el mecanismo por el que las células cancerosas de estos LM superan estas limitaciones, sometimos el LCR de cinco pacientes con LM a una secuenciación de ARN unicelular», escribieron los investigadores.
Los investigadores descubrieron que las células cancerosas aumentan su actividad de un gen llamado Lipocalina-2. La lipocalina-2 (LCN2) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen LCN2. La LCN2 induce la producción de quimiocinas en el SNC en respuesta a desafíos inflamatorios, y participa activamente en la respuesta inmunitaria innata, la afluencia celular de hierro y la regulación de la neuroinflamación y la neurodegeneración. En el LCR, las células cancerosas aumentan sus niveles de proteína Lipocalina-2 para competir con las células inmunitarias por el hierro del entorno.
«Descubrimos que las células cancerosas, pero no los macrófagos, dentro del LCR expresan la proteína de unión al hierro LCN2 y su receptor SCL22A17. Estos macrófagos generan citoquinas inflamatorias que inducen la expresión de LCN2 en las células cancerosas, pero no generan LCN2 por sí mismos. En los modelos de ratón de LM, el crecimiento de las células cancerosas se ve favorecido por el sistema LCN2/SLC22A17 y es inhibido por la terapia de quelación del hierro. Así, las células cancerosas parecen sobrevivir en el LCR superando a los macrófagos en la obtención de hierro», señalaron los investigadores.
«Es nefasto el modo en que las células cancerosas explotan la Lipocalina-2 para obtener una ventaja sobre las células inmunitarias», declaró Boire.
Dado que el hierro es limitante en el LCR, los investigadores creyeron que la quelación del hierro podría perjudicar el crecimiento de las células cancerosas en el LCR y probaron su hipótesis en modelos de ratón. Administraron los quelantes directamente en el líquido cefalorraquídeo y comprobaron que frenaba el crecimiento de las células cancerosas.
El equipo de investigadores pretende llevar esta terapia a un ensayo clínico. El trabajo pone de manifiesto la notable plasticidad de las células tumorales y revela posibles nuevas vías para el tratamiento de estas complicaciones del cáncer avanzado especialmente intratables. Sus hallazgos son prometedores, ya que los tratamientos actuales para la metástasis leptomeníngea no son eficaces para destruir las células cancerosas.
«La dinámica evolutiva que hemos descubierto entre las células malignas y no malignas dentro de las leptomeninges revela tanto la naturaleza robusta de la plasticidad transcripcional del cáncer como las vulnerabilidades microambientales maduras para la explotación terapéutica», concluyeron los investigadores.