Terapia antimicrobica per la polmonite acquisita in ospedale

US Pharm. 2016;41;(7):HS11-HS15.

ABSTRACT: La polmonite acquisita in ospedale (HAP) è un’infezione comunemente riscontrata in ambito ospedaliero. Le sfide per la gestione appropriata della HAP includono la diagnosi ritardata, il trattamento empirico inappropriato, la presenza di patogeni multi-farmaco-resistenti e l’emergere della resistenza antimicrobica. Gli operatori sanitari svolgono un ruolo chiave nell’identificazione precoce della HAP e nell’avvio di un’adeguata terapia antimicrobica nel tentativo di trattare con successo i pazienti, ridurre al minimo gli esiti avversi e frenare il rapido aumento della resistenza agli antibiotici. Come membri vitali di team sanitari interdisciplinari, compresi i programmi di stewardship antimicrobica, i farmacisti possono aiutare a gestire con successo la HAP e migliorare gli esiti per i pazienti.

La polmonite acquisita in ospedale (HAP) è la principale causa di morte tra i pazienti con infezioni acquisite in ospedale.1-3 Sebbene la HAP non sia una malattia da segnalare, i dati disponibili suggeriscono che si verifica ad un tasso compreso tra 5 e 10 casi per 1.000 ricoveri ospedalieri, con un’incidenza che aumenta da 6 a 20 volte nei pazienti ventilati meccanicamente.2 Nonostante i progressi nella prevenzione e nel trattamento delle infezioni, la HAP rimane un problema importante nei pazienti ospedalizzati. Sebbene la maggior parte dei casi di HAP si verifichi al di fuori delle unità di terapia intensiva (ICU), il rischio più elevato è tra i pazienti ventilati meccanicamente in ICU.4

Le linee guida 2005 dell’American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America (ATS/IDSA) definiscono la polmonite nei pazienti ospedalizzati e in quelli con esposizione cronica ai sistemi sanitari. La HAP è definita come una polmonite che si verifica 48 ore o più dopo il ricovero in ospedale e che non era in incubazione al momento del ricovero. La polmonite associata al ventilatore (VAP) si riferisce alla polmonite che si sviluppa più di 48-72 ore dopo l’intubazione endotracheale. La polmonite associata all’assistenza sanitaria (HCAP) comprende qualsiasi paziente che è stato ricoverato in un ospedale per acuti per 2 o più giorni entro 90 giorni dall’infezione, o che risiedeva in una casa di cura o in una struttura di assistenza a lungo termine, che ha ricevuto una recente terapia antibiotica per via endovenosa, chemioterapia o cura delle ferite entro 30 giorni dall’infezione attuale, o che ha frequentato un ospedale o una clinica di emodialisi.1 Queste categorizzazioni sono utilizzate per la stratificazione del rischio, per determinare la necessità di ricovero e per selezionare le strategie di trattamento.5 Le differenze nell’eziologia, gravità e demografia delle malattie rendono essenziale il riconoscimento delle categorie.

Una delle sfide che i medici devono spesso affrontare nella gestione appropriata dei pazienti con infezioni contratte in ospedale è il rapido aumento della resistenza antimicrobica. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha identificato la resistenza agli antibiotici come una delle tre maggiori minacce alla salute umana.6 L’aumento dell’emergenza della resistenza antimicrobica ha reso inefficaci alcuni degli agenti anti-infettivi più comunemente usati. Gli operatori sanitari sono più che mai chiamati a selezionare con giudizio gli antibiotici nella gestione dei pazienti con infezioni. Sebbene lo sviluppo della resistenza ai farmaci sia un fenomeno naturale, l’uso inappropriato di farmaci antimicrobici, condizioni sanitarie inadeguate e scarse pratiche di prevenzione e controllo delle infezioni contribuiscono all’emergere e incoraggiano l’ulteriore diffusione di patogeni resistenti ai farmaci.7

Quasi tutti gli organismi infettanti sono in grado di sviluppare una resistenza multifarmaco con una maggiore morbilità e mortalità. Gli organismi che hanno resistenza in vitro a più di una classe di agenti antimicrobici sono definiti organismi multi-farmaco-resistenti (MDRO).8 Quando si sospetta una HAP, è fondamentale identificare i fattori di rischio per essere infettati da MDRO. Alcuni fattori ambientali e dell’ospite rendono un paziente più suscettibile alle MDRO (Tabella 1).1 Inoltre, il tempo di insorgenza della polmonite è un’importante variabile epidemiologica e un fattore di rischio per patogeni specifici. Per HAP ad esordio precoce si intende la polmonite che si verifica entro i primi 4 giorni di ricovero e per HAP ad esordio tardivo si intende la polmonite che si verifica dopo 5 o più giorni di ricovero. L’HAP ad insorgenza precoce di solito ha una prognosi migliore ed è più probabile che sia causata da batteri sensibili agli antibiotici. L’HAP ad insorgenza tardiva è più probabile che sia causata da una MDRO ed è associata ad una maggiore morbilità e mortalità del paziente.1

Microbiologia

L’HAP è causata da un ampio spettro di patogeni batterici. La HAP può essere polimicrobica ed è raramente dovuta a patogeni virali o fungini in ospiti immunocompetenti. Gli agenti patogeni comuni includono bacilli gram-negativi aerobi, come Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Acinetobacter spp.1,9,10 Le infezioni dovute a cocchi gram-positivi, come Staphylococcus aureus, in particolare S aureus resistente alla meticillina (MRSA), stanno emergendo rapidamente negli Stati Uniti.1,11 La polmonite dovuta a S aureus è più comune nei pazienti che hanno il diabete mellito, un trauma cranico e che sono ricoverati in unità di terapia intensiva.1,9 Le infezioni riconducibili a funghi o virus sono più comuni nei pazienti immunocompromessi.9

Fattori di rischio e strategie di prevenzione

I fattori di rischio per lo sviluppo di HAP possono essere differenziati in condizioni modificabili e non modificabili e possono anche essere legati alle caratteristiche del paziente (per esempio, sesso maschile, età avanzata, malattia polmonare preesistente o insufficienza di più organi) o al trattamento (per esempio intubazione o uso di terapie acido-soppressive).1 I fattori di rischio modificabili per l’HAP sono obiettivi per una migliore gestione e prevenzione delle infezioni in ambiente ospedaliero.1 È stato dimostrato che l’intubazione aumenta il rischio di sviluppare la polmonite nei pazienti ospedalizzati. In coloro che sono ventilati meccanicamente, è importante mantenere la testa del letto sollevata da 30° a 45°, poiché una posizione supina predispone il paziente all’aspirazione e allo sviluppo di polmonite.12 Le terapie farmacologiche che aumentano il pH gastrico, come gli antagonisti dell’istamina di tipo 2 (H2) e gli inibitori della pompa protonica, sono state identificate come fattori di rischio indipendenti per la HAP acquisita in terapia intensiva.13 Pertanto, se la profilassi dell’ulcera da stress è indicata, i rischi e i benefici di ciascun regime devono essere valutati prima di prescrivere terapie acidosuppressive con antagonisti H2 e inibitori della pompa protonica.

Le strategie di prevenzione efficaci includono un rigoroso controllo delle infezioni con un’appropriata igiene delle mani, l’uso di precauzioni di isolamento chiaramente contrassegnate, l’uso della sorveglianza microbica con la tempestiva disponibilità di dati sui modelli di resistenza microbica e la rimozione precoce dei dispositivi invasivi.1

Terapia antimicrobica e considerazioni speciali

La strategia clinica enfatizza una terapia antimicrobica empirica rapida e appropriata per i pazienti con sospetto HAP.1 Ci sono prove coerenti che un ritardo nell’inizio della terapia antibiotica appropriata per i pazienti con HAP è associato a un aumento della mortalità.1 La selezione della terapia antibiotica iniziale si basa su fattori di rischio per patogeni specifici, modificati dalla conoscenza dei modelli locali di resistenza agli antibiotici e dalla prevalenza dell’organismo.1 La terapia viene poi modificata sulla base della risposta clinica nei giorni 2 e 3 di un regime antibiotico empirico e dei risultati delle colture delle secrezioni del tratto respiratorio inferiore.1 La decisione chiave nella terapia antimicrobica empirica iniziale è se il paziente ha fattori di rischio per le MDRO e il tempo di insorgenza (precoce o tardiva) del PAA (Figura 1).1

La terapia antibiotica empirica iniziale per i pazienti con PAA precoce e senza fattori di rischio noti per le MDRO è delineata nella Tabella 2. Inoltre, la terapia empirica iniziale per i pazienti con HAP ad insorgenza tardiva o fattori di rischio per MDROs è delineata nella tabella 3. Nei pazienti con fattori di rischio per le MDRO, in particolare con MRSA, la vancomicina o il linezolid è una prima scelta appropriata. La telavancina è un’alternativa appropriata se la vancomicina o il linezolid non possono essere usati grazie alla sua attività contro i patogeni gram-positivi HAP (MRSA, S aureus intermedio alla vancomicina e Streptococcus pneumoniae resistente alla penicillina).14,15 Il regime giornaliero della telavancina offre un vantaggio rispetto alla vancomicina e al linezolid; tuttavia, occorre prestare attenzione nei pazienti con insufficienza renale. Altri agenti come ceftarolina, daptomicina, quinupristina-dalfopristina e tigeciclina non sono generalmente raccomandati per la gestione dell’HAP dovuta a MRSA.

Le infezioni da MDRO gram-negativi rappresentano una sfida considerevole per gli operatori sanitari a causa della prognosi infausta e dell’elevata mortalità ad esse associata.16 La terapia combinata per sospetti HAP gram-negativi è stata una pratica comune. In particolare, quando si sospetta la presenza di P aeruginosa, la terapia combinata è stata utilizzata come mezzo per aumentare la probabilità che l’organismo sia suscettibile a uno degli agenti della combinazione per ottenere un effetto sinergico e per prevenire l’emergere di resistenza durante la terapia. Tuttavia, è stato dimostrato che il fallimento clinico e l’aumento del rischio di nefrotossicità sono più comuni con l’uso della terapia combinata, senza alcun beneficio aggiunto di prevenire la resistenza antimicrobica. Quando possibile, la monoterapia con agenti beta-lattamici ad ampio spettro dovrebbe essere considerata e la terapia combinata dovrebbe essere riservata ai pazienti quando il beneficio supera il rischio. Alcune popolazioni di pazienti e circostanze, come quelli con sepsi grave e quelli ricoverati in terapia intensiva, possono beneficiare dell’uso della terapia empirica combinata.16-18

Nei pazienti che ricevono un regime antibiotico inizialmente appropriato, si deve cercare di ridurre la durata della terapia dai tradizionali 14-21 giorni a periodi di soli 7-8 giorni.19 Durata più lunga del trattamento può essere richiesta se sono presenti MDROs.

Vaccinazione

Due vaccini pneumococcici sono approvati per l’uso negli Stati Uniti: vaccino pneumococcico coniugato (PCV13) e vaccino polisaccaridico pneumococcico 23-valente (PPSV23). L’Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) raccomanda a tutti gli adulti immunocompetenti >65 anni di età di ricevere una dose di PCV13 seguita da una dose di PPSV23 almeno 1 anno dopo. Gli adulti di 19 anni di età o più anziani con condizioni di immunocompromissione (infezione da HIV, leucemia, linfoma, malattia di Hodgkin, mieloma multiplo, neoplasie generalizzate, insufficienza renale cronica o sindrome nefrosica), asplenia funzionale o anatomica (compresa la malattia falciforme), perdite di liquido cerebrospinale (CSF), o impianti cocleari devono ricevere una dose di PCV13 seguita da una dose di PPSV23 otto settimane dopo. Adulti >19 anni di età che hanno condizioni di immunocompromissione, asplenia funzionale o anatomica, o che stanno ricevendo una chemioterapia immunosoppressiva che include un alto dosaggio di corticosteroidi, o hanno ricevuto un organo o un trapianto di midollo osseo, dovrebbero ricevere una seconda dose di PPSV23 5 anni dopo la prima dose. PPSV23 è raccomandato solo in individui da 19 a 64 anni di età con malattie cardiache o polmonari croniche, malattie epatiche croniche, alcolismo o diabete, o che fumano sigarette o vivono in ambienti speciali (ad esempio, case di cura, strutture di assistenza a lungo termine). Gli individui che hanno ricevuto una dose di PPSV23 prima dei 65 anni dovrebbero ricevere un’ultima dose all’età di 65 anni se sono trascorsi almeno 5 anni dalla prima dose di PPSV23.20,21

Ruolo dei farmacisti

I farmacisti clinici con formazione in malattie infettive (ID) sono considerati in possesso delle competenze per identificare opportunità di intervento e per selezionare con giudizio le terapie antimicrobiche. I programmi di stewardship antimicrobica (ASP) sono stati promossi per migliorare l’uso appropriato degli antimicrobici, con diverse agenzie governative e di regolamentazione che hanno adottato mandati e raccomandazioni per l’implementazione dell’ASP.22,23 Un ASP efficace dovrebbe idealmente includere un medico specializzato in ID, un epidemiologo ospedaliero e un farmacista clinico con formazione in ID. Le responsabilità di un farmacista ID in un’ASP comprendono l’identificazione dei pazienti che ricevono un dosaggio inappropriato e il riconoscimento dei pazienti ad alto rischio di tossicità antimicrobica.22 I farmacisti sono nella posizione ideale per raccomandare il dosaggio appropriato e la selezione degli antibiotici in base alle proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche. Per esempio, un farmacista può ottimizzare l’effetto antimicrobico degli agenti beta-lattamici raccomandando un regime di infusione prolungata come mezzo per frenare l’emergere della resistenza agli antibiotici e fornire potenzialmente un beneficio farmacoeconomico. A causa dell’attività tempo-dipendente degli agenti beta-lattamici, la durata prolungata dell’infusione aumenta il tempo in cui la concentrazione del farmaco libero rimane al di sopra della concentrazione minima inibitoria (MIC) dell’organismo.24,25

Inoltre, i farmacisti sono più abili nell’identificare le potenziali tossicità legate ai farmaci e nell’attuare piani di monitoraggio appropriati per ridurre al minimo il rischio di eventi avversi. I fluorochinoloni, per esempio, sono stati esaminati per il loro potenziale rischio di causare un prolungamento del QT e danni a tendini, muscoli, articolazioni, nervi e al sistema nervoso centrale. Questi effetti collaterali possono essere disabilitanti e possono diventare permanenti. Pertanto, i fluorochinoloni dovrebbero essere riservati ai pazienti che non hanno opzioni di trattamento alternative.26,27

I farmacisti svolgono un ruolo importante nella progettazione di regimi farmacologici specifici per il paziente e convenienti. In uno studio di Gross et al., le raccomandazioni ASP date da un farmacista clinico addestrato in ID sono state confrontate con le raccomandazioni ASP date da medici specializzandi in ID. Il 76% delle raccomandazioni date dai farmacisti sono risultate appropriate, mentre solo il 44% delle raccomandazioni date dai borsisti in ID sono state valutate appropriate da un revisore medico; le cure cliniche e microbiologiche sono state ottenute nel 49% dei casi in cui è stata usata una raccomandazione del farmacista, ma solo nel 35% di quelli in cui è stata usata una raccomandazione di un borsista in ID.28 Purtroppo, non ci sono abbastanza farmacisti appositamente formati per fornire servizi ASP in tutte le strutture sanitarie che potrebbero beneficiare di questi programmi.23 Inoltre, gli standard proposti per i farmacisti che praticano la farmacoterapia dell’ID possono essere impraticabili in contesti con risorse limitate.23 Poiché un maggior numero di farmacisti sta prendendo in considerazione una formazione post-dottorato specializzata in ID, il ruolo crescente di farmacisti altamente formati ha permesso agli ospedali di fornire servizi ASP, fornire opportunità per espandere ulteriormente questo ruolo e garantire un aumento degli esiti positivi per i pazienti.

Conclusione

L’ASP è un grave problema di salute pubblica che porta a un allungamento dei ricoveri ospedalieri, a costi sanitari più elevati e a un aumento dei tassi di morbilità e mortalità. Questo è aggravato dall’allarmante aumento dei patogeni MDR. La diagnosi tempestiva e l’inizio di una terapia empirica appropriata per tutti i pazienti con sospetto di HAP, così come la modifica farmacoterapeutica sulla base della risposta clinica nei giorni 2 e 3 e i risultati delle colture delle secrezioni del tratto respiratorio inferiore, sono fondamentali per il successo del trattamento della HAP. Come operatori sanitari, i farmacisti sono in una posizione unica per sostenere la prevenzione delle malattie attraverso la promozione e la somministrazione di vaccinazioni. I farmacisti svolgono un ruolo vitale nel frenare l’emergere della resistenza agli antibiotici selezionando, dosando e monitorando in modo appropriato i regimi antibiotici. Il ruolo crescente dei farmacisti nelle ASP consente agli ospedali di ottimizzare la cura dei pazienti e di ottenere risultati migliori, come la riduzione della durata della degenza, dei costi associati all’ospedale e della mortalità.

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