Meriwether Lewis est né le 18 août 1774 dans une plantation près de Charlottesville, en Virginie. Il a passé son enfance dans la nature sauvage et a développé un amour de la chasse et de l’exploration. Jeune homme, Lewis a combattu la rébellion du Whisky en 1794. Il est ensuite devenu officier dans l’armée et a combattu les Amérindiens dans le Territoire du Nord-Ouest. Au fil du temps, il a beaucoup appris sur les Amérindiens et leurs langues.
En tant qu’ami et ancien voisin de la famille Lewis, le président Thomas Jefferson a recruté Lewis pour être son secrétaire privé en 1801. Pendant deux ans, Jefferson a préparé Lewis à diriger un groupe d’explorateurs à travers l’achat de la Louisiane. Pour se préparer au voyage, Lewis a étudié la navigation, les plantes et les animaux à l’Université de Pennsylvanie.
Après que Lewis et son coleader, William Clark, soient revenus avec succès de l’expédition de trois ans, Jefferson a nommé Lewis gouverneur du territoire de la Louisiane. Le 11 octobre 1809, alors qu’il se rendait de son quartier général de Saint-Louis à Washington, Lewis connut une mort prématurée et mystérieuse dans une auberge. La plupart des historiens pensent que Lewis s’est suicidé, mais d’autres pensent que Lewis a été assassiné.