Meriwether Lewis nació el 18 de agosto de 1774 en una plantación cerca de Charlottesville, Virginia. Pasó su infancia en la naturaleza y desarrolló su amor por la caza y la exploración. De joven, Lewis luchó contra la Rebelión del Whisky en 1794. A partir de ahí, se convirtió en oficial del ejército y luchó contra los nativos americanos en el Territorio del Noroeste. Con el tiempo, aprendió mucho sobre los nativos americanos y sus lenguas.
Como amigo y antiguo vecino de la familia Lewis, el presidente Thomas Jefferson reclutó a Lewis para ser su secretario privado en 1801. Durante dos años, Jefferson preparó a Lewis para dirigir un grupo de exploradores a través de la Compra de Luisiana. Para preparar el viaje, Lewis estudió navegación, plantas y animales en la Universidad de Pensilvania.
Después de que Lewis y su colíder, William Clark, regresaran con éxito de la expedición de tres años, Jefferson nombró a Lewis gobernador del territorio de Luisiana. El 11 de octubre de 1809, mientras se dirigía desde su cuartel general en San Luis a Washington, D.C., Lewis encontró una muerte prematura y misteriosa en una posada. La mayoría de los historiadores creen que Lewis se suicidó, aunque otros piensan que fue asesinado.