La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune órgano-específica dirigida a la mielina del sistema nervioso central. El curso clínico es el resultado de una interacción entre las recaídas y la progresión. Las recaídas son la contrapartida clínica de la inflamación focal aguda del sistema nervioso central, mientras que la progresión se debe a la neurodegeneración crónica difusa. Según la teoría autoinmune, las sucesivas recaídas clínicas, y sobre todo subclínicas, acaban provocando una discapacidad irreversible, mientras que la acumulación de lesiones focales explica la neurodegeneración difusa. Sin embargo, las cosas no son tan sencillas. Las recaídas no son el principal factor que contribuye a la discapacidad irreversible, como se ha demostrado tanto en pacientes individuales como a nivel poblacional. Asimismo, los estudios de IRM muestran que las lesiones focales no son totalmente responsables de la neurodegeneración difusa. La prevención de recaídas con fármacos modificadores de la enfermedad no influye de forma notable en la aparición de la discapacidad irreversible ni en la progresión de la atrofia cerebral. De hecho, las lesiones focales inflamatorias agudas y las recaídas pueden ser el «árbol que esconde el bosque». De hecho, tanto la progresión clínica como la neurodegeneración difusa crónica desempeñan un papel fundamental, desarrollándose independientemente de las recaídas y las lesiones focales. Por tanto, ¿debería considerarse la EM como un trastorno degenerativo primario en lugar de una enfermedad autoinmune primaria? Todavía no: estudios patológicos recientes demuestran claramente la presencia de células inflamatorias activadas diseminadas de tipo microglial en el sistema nervioso central. Éstas podrían dar lugar a un proceso inflamatorio deletéreo, aunque no sea específicamente autoinmune, a diferencia de la inflamación que se produce en las lesiones agudas. Si este cuadro patogenético de la enfermedad es correcto, tiene implicaciones para las estrategias terapéuticas. En efecto, no bastará con tratar la inflamación focal aguda, como hacemos con éxito hoy en día. También será necesario extinguir la inflamación difusa de combustión lenta anidada en el sistema nervioso central tras la barrera hematoencefálica. Este es el nuevo reto terapéutico en la EM.