Es la fuente principal del río Misisipi, que fluye 3.770 km hasta el Golfo de México. Hay varios afluentes que desembocan (la mayor parte o todo el año) en el lago, uno de los cuales, según la mayoría de las definiciones modernas, al igual que el río Nilo y el río Amazonas, se consideraría la fuente real, aunque menos dramática que la salida del lago. Henry Schoolcraft identificó el lago Itasca como la fuente principal del río en 1832. Había formado parte de una expedición anterior, en 1820, dirigida por el general Lewis Cass, que había designado el cercano lago Cass (que se encuentra aguas abajo del Itasca) como fuente del río. Existe una afirmación discrepante según la cual el comerciante de pieles William Morrison fue el primer blanco que descubrió el lago y lo identificó como la fuente del Mississippi en 1804.
El brazo occidental del lago se alimenta de dos arroyos en su extremo sur. El arroyo Nicollet nace en un manantial cercano. Otro pequeño arroyo desemboca en Itasca desde el lago Elk, que a su vez se alimenta de otros dos arroyos. Los ojibwa llamaban al lago Elk y al arroyo Bekegamaag-zaaga’igan y Bekegamaag-ziibi (lago Sidelake y río Sidelake), respectivamente. En 1887, Williard Glazier promovió una campaña para considerar el lago Elk, al que llamó lago Glazier, como la verdadera fuente del Misisipi. Su afluente más largo se origina en el Little Elk Lake, que se encuentra a 30 m de altura y a 11 km aguas arriba de la desembocadura del lago Itasca, en 47°09′29″N 95°13′26″W / 47,158°N 95,224°W y en la cuenca del Misisipi.
Jacob V. Brower, topógrafo y presidente de la Sociedad Histórica de Minnesota, tras pasar cinco meses explorando los lagos, afirmó que los lagos y arroyos más al sur del lago Itasca no eran la verdadera fuente del Misisipi porque eran «demasiado pequeños». Sin embargo, los exploradores y geógrafos modernos han utilizado los más pequeños hilos de agua para determinar el origen del Amazonas, el Nilo y otros ríos. Brower iba a hacer una agresiva campaña para salvar el lago de la tala. El 21 de abril de 1891, la Legislatura de Minnesota lo convirtió oficialmente en parque estatal por un margen de un voto. Brower es ahora llamado el «Padre del Lago Itasca» y el centro de visitantes lleva su nombre en su honor.
El canal del Mississippi al salir del lago fue arrasado en la década de 1930 por el Cuerpo Civil de Conservación, para crear una «experiencia más agradable» para los visitantes. El proyecto incluyó el drenaje del pantano que lo rodeaba, la excavación de un nuevo canal y la instalación de unos rápidos de roca artificiales.