Resumen
La diabetes insípida (DI) se debe a una secreción deficiente de arginina vasopresina (central) o a la falta de respuesta tubular (nefrogénica). La DI inducida por fármacos es una entidad bien conocida con una amplia lista de medicamentos. La poliuria se define generalmente como una producción de orina superior a 3 litros por día en los adultos. Es crucial identificar la causa de la diabetes insípida y aplicar la terapia lo antes posible para prevenir las alteraciones electrolíticas y la mortalidad y morbilidad asociadas. Es muy raro que se produzca un efecto idiosincrásico tras un uso breve de un medicamento, y los médicos deben estar atentos a tal complicación para evitar la depleción de volumen. El diagnóstico de la diabetes insípida es muy difícil porque se basa en los valores de laboratorio, la diuresis y la exploración física del paciente. Una alta sospecha clínica de diabetes insípida debería ser suficiente para iniciar el tratamiento. Las complicaciones relacionadas con la DI están en su mayoría relacionadas con el desequilibrio electrolítico que puede afectar a la fisiología normal de diferentes sistemas orgánicos.
1. Antecedentes
Aunque es un trastorno poco frecuente, la diabetes insípida se describió por primera vez en el siglo XVIII. La diabetes insípida (DI) se debe a una secreción deficiente de arginina vasopresina (AVP), también conocida como hormona antidiurética (ADH), por parte de la hipófisis (diabetes insípida central) o a la falta de respuesta de los túbulos renales a la AVP (DI nefrogénica). Esto provoca poliuria, polidipsia con hipotenuria, causando deshidratación e hipernatremia si se priva al paciente de agua.
2. Etiología
La deficiencia de la secreción de AVP se conoce como DI central, DI hipofisaria o DI neurohipofisaria. Alrededor del 50% de los casos de DI central son idiopáticos . Suele aparecer en 24 horas, seguido de un período de 2-3 semanas de antidiuresis inapropiada. En un estudio alemán, sólo el 8,7% de los casos de DI persistieron durante más de 3 meses .
Es necesario un seguimiento estrecho de los pacientes diagnosticados de DI idiopática para detectar lesiones intracraneales de crecimiento lento. El cáncer de pulmón y de mama son las neoplasias más frecuentes . Se sabe que las leucemias y los linfomas se asocian al DI .
La incidencia de DI aguda en el traumatismo craneoencefálico grave es elevada . El 16% de las DI centrales son secundarias a traumatismos craneoencefálicos.
Hay varias formas autosómicas recesivas y se han descrito formas recesivas ligadas al X que causan DI. La DI gestacional, que se manifiesta durante el embarazo y suele remitir varias semanas después del parto, está causada por una deficiencia de AVP plasmática. Otras causas de DI central incluyen trastornos infiltrativos (histiocitosis X, sarcoidosis), anorexia nerviosa, infecciones como la meningitis viral y la toxoplasmosis, enfermedades inflamatorias como el lupus eritematoso y la enfermedad de Wegener, y lesiones vasculares, como malformaciones arteriovenosas o aneurismas (Tabla 1).
Postcirugía: transfrontal/transesfenoidal
Lesión cerebral traumática
Tumores
Primarios
Craneofaringioma
. Tumores hipotalámicos (glioma)
Adenoma pitiriforme
Disgerminoma
Meningioma
Hematológico
Linfoma, leucemia
Metastásico
Mama, pulmón
Infecciones
Meningitis tuberculosa
Meningitis vírica
Absceso cerebral
Toxoplasmosis
Granulomas
Sarcoidosis
Histiocitosis
Inflamatoria
Lupus eritematoso sistémico
Esclerodermia
Enfermedad de Wegener de Wegener
Vascular
Aneurisma
Encefalopatía hipóxica
Síndrome de Sheehan
Toxinas químicas
Veneno de serpiente de serpiente
Tetrodotoxina
Genética
La mayoría de los casos de DI nefrogénica hereditaria tienen una herencia ligada al X . La hipercalcemia provoca una capacidad de concentración urinaria defectuosa que suele ser reversible con la corrección de la hipercalcemia y puede estar asociada a reducciones tanto de la reabsorción de cloruro de sodio en la rama gruesa ascendente del asa de Henle, interfiriendo así con el mecanismo de contracorriente. La hipopotasemia grave persistente puede tener efectos similares en el túbulo colector y en la rama ascendente gruesa del asa de Henle. Diversas enfermedades renales pueden dar lugar a una DI nefrogénica. Aparte del litio, múltiples medicamentos se asocian a la DI nefrogénica (Tabla 2).
Fármacos
Litio
Ofloxacina
Demeclociclina
Anfotericina B
Aminoglucósidos
Cisplatino
Cidofovir
Foscarnet
Ifosfamida
Didanosina
Ifosfamida
Postobstructiva
Vascular
Enfermedad y rasgo de células falciformes
Necrosis tubular aguda
Metabólica
Hipercalcemia grave
Hipocalemia grave
Infiltración
Amiloidosis
Síndrome de Sjögren
Granulomas
Sarcoma
Granulomas
Sarcoidosis
Genética
3. Epidemiología
Los procedimientos neuroquirúrgicos, los tumores, las lesiones cerebrales traumáticas, los tumores, las lesiones infiltrativas y las malformaciones son las causas más frecuentes de DI.
Fisiología normal de la vasopresina
La vasopresina arginina es una hormona antidiurética que se sintetiza primero en los cuerpos celulares de los núcleos del hipotálamo y luego se transporta a la hipófisis posterior . Aunque hay muchos factores responsables de la secreción de vasopresina, como las náuseas, la hipoglucemia aguda, la deficiencia de glucocorticoides o el tabaquismo, el estímulo más importante es el aumento de la osmolalidad plasmática. El aumento de la osmolalidad plasmática puede ser tan pequeño como el 1%. . El sistema barorregulador no suele provocar la secreción de vasopresina durante las circunstancias normales a menos que haya una gran pérdida de volumen, en cuyo caso se produce la liberación de alguna cantidad de esta hormona . La vasopresina actúa como antidiurético al reabsorber agua a través de las células principales de los conductos colectores y del asa gruesa ascendente de Henle, aumentando así el volumen sanguíneo del plasma y disminuyendo la osmolalidad del mismo. También puede provocar la contracción de los músculos lisos de los vasos sanguíneos y la liberación del factor de von Willebrand.
Receptores de la vasopresina
Existen diferentes tipos de receptores para la vasopresina. El receptor V1 presente en las células endoteliales conduce a un efecto presor por la activación de la vía del Ca++ mientras que el V2R es el responsable de la reabsorción de agua mediante la activación del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) en los riñones y la apertura de los canales de acuaporina .
4. Fisiopatología: Figura 1
4.1. Diabetes insípida central
Las causas centrales de la diabetes insípida se deben a la disminución de la secreción de vasopresina o a la secreción de una forma parcialmente funcional de vasopresina. Las causas de la diabetes insípida central son hereditarias, congénitas o adquiridas. La forma hereditaria incluye un trastorno autosómico dominante con mutación del gen de la AVP-neurofisina II . Una de las formas de la enfermedad, la recesiva ligada al cromosoma X y la autosómica recesiva debida a mutaciones del gen WFS 1, responsable del síndrome de Wolfram, también puede causar diabetes insípida . La deficiencia de vasopresina puede producirse durante el embarazo por el aumento de su descomposición por una aminopeptidasa N-terminal que suele producirse en la placenta . Hay muchas causas adquiridas de la diabetes insípida como se ha descrito anteriormente.
4.2. Diabetes insípida nefrogénica
Las causas nefrogénicas de la diabetes insípida se deben a anomalías del receptor de vasopresina V2R y de los canales de agua de la proteína acuaporina-2 . El mecanismo del litio en la causalidad de la diabetes insípida es todavía debatido y hay muchas hipótesis . El litio provoca una disminución de la expresión de AQP2 y AQP3 y, por tanto, una pérdida de agua libre en el conducto colector. Las anomalías electrolíticas, como la hipopotasemia y la hipercalcemia, pueden provocar una resistencia a la vasopresina. La obstrucción ureteral bilateral crónica puede causar una disminución de la expresión de la proteína acuaporina .
5. Manifestaciones clínicas
La edad de presentación depende de la etiología, puede presentarse a cualquier edad, y la prevalencia es igual entre varones y mujeres aunque hay un estudio que muestra mayor prevalencia en los varones . En un paciente alerta y consciente, la diabetes insípida se presenta con una sed intensa (polidipsia), ansias de agua helada junto con poliuria. El volumen de líquido ingerido puede oscilar entre 2 L y hasta 20 L al día . Los casos menos graves pueden presentar enuresis persistente. La mayoría de los pacientes con un centro hipotalámico de la sed intacto mantienen su equilibrio de líquidos bebiendo agua. Sin embargo, los pacientes que no pueden acceder al agua libre, como los neonatos y los ancianos, presentan características clínicas de hipernatremia y deshidratación. El letargo, la alteración del estado mental, la hiperreflexia, las convulsiones, o, pueden ser otros síntomas de presentación, especialmente en el grupo de edad avanzada, los neonatos y los niños. La deshidratación puede conducir a la contracción del volumen intravascular que, en casos graves, provoca la tracción de las venas durales y los senos paranasales, lo que conduce a una hemorragia intracraneal.
Durante el embarazo, la diabetes insípida se asocia a oligohidramnios, preeclampsia e incluso a disfunción hepática.
6. Diagnóstico de la diabetes insípida
La poliuria se define generalmente como una producción de orina superior a 3 litros por día en adultos. Por lo general, la poliuria podría estar causada por otras condiciones como la polidipsia primaria, la diuresis osmótica y la hipertrofia prostática. Es crucial identificar la causa de la diabetes insípida y aplicar el tratamiento lo antes posible para prevenir las alteraciones electrolíticas y la morbilidad y mortalidad asociadas.
Para distinguir la diabetes insípida de otras formas de poliuria, deben solicitarse varios análisis de sangre, incluyendo la glucosa en sangre, la osmolalidad del plasma, los niveles de bicarbonato, los electrolitos y el análisis de orina junto con la osmolalidad de la orina.
Los niveles elevados de glucosa en sangre junto con una tasa de excreción osmolar, que es igual a la producción de orina multiplicada por la osmolalidad de la orina, por encima de 1000 mosm/d indican diuresis osmótica secundaria a la hiperglucemia. Otras causas de diuresis osmótica podrían ser debidas a la urea, como en el caso de la LRA y el manitol, y a la administración de altas cargas intravenosas de sodio que provocan una diuresis osmótica iatrogénica.
Cuando la tasa de excreción osmolar es inferior a 1000 mOsm/d, hay que examinar dos condiciones que incluyen la polidipsia primaria que se asocia con un sodio sérico de <140 meq/L y una orina diluida con una osmolalidad urinaria de <100 mOsm/Kg por un lado y la diabetes insípida por otro. Se asocia con un sodio sérico superior a 140 meq/L y una osmolalidad urinaria superior a 100 mOsm/Kg.
La prueba de privación de agua ayuda a distinguir entre las diferentes causas de poliuria. Debe ser realizada por médicos experimentados. Consiste en privar al paciente de cualquier ingesta de líquidos. La respuesta fisiológica normal a la prueba de privación de agua conduce a un aumento de la hormona antidiurética a medida que aumenta la osmolalidad del plasma y, posteriormente, a un aumento de la osmolalidad de la orina. El efecto de la hormona antidiurética sería máximo cuando la osmolalidad plasmática alcanza 295-300 mOsmol/Kg o cuando el sodio sérico es superior a 145 meq/L. En este punto, la administración de desmopresina no aumentará más la osmolalidad de la orina sólo si tenemos una vasopresina de arginina endógena deficiente como en la diabetes insípida central.
La prueba de restricción hídrica ayuda a determinar la causa de la poliuria. En primer lugar, podría ser debido a un exceso de bebida como en la polidipsia primaria. En segundo lugar, puede deberse a una insuficiencia de la hormona antidiurética endógena, por lo que se denomina diabetes insípida central. Y en tercer lugar, podría deberse a la resistencia del riñón a la hormona antidiurética, denominada diabetes insípida nefrogénica.
Los pacientes deben dejar de beber. Tras 2 ó 3 horas de cese de la ingesta de líquidos, se debe medir el volumen de orina y la osmolalidad cada hora y el sodio plasmático y la osmolalidad plasmática cada 2 horas. La prueba se continúa hasta alcanzar uno de los siguientes puntos finales (1) La osmolalidad de la orina aumenta hasta alcanzar un valor superior a 600 mOsmol/Kg, significa que se trata de una respuesta adecuada y que la hormona antidiurética endógena está intacta. La osmolalidad de la orina se mantiene estable en 2 mediciones posteriores y la osmolalidad del plasma aumenta. El nivel de sodio plasmático aumenta hasta alcanzar un nivel superior a 145 meq/L o una osmolalidad plasmática que se sitúa entre 295 y 300 mOsmol/Kg. La desmopresina se administra entonces en las dos últimas condiciones por vía subcutánea o intravenosa en forma de 4 mcg o por vía intranasal en forma de 10 mcg. El volumen y la osmolalidad de la orina y la osmolalidad del plasma se siguen de cerca y se registran las variaciones. Las diferentes pautas de restricción de agua y de administración de desmopresina ayudarán a discriminar entre las diferentes causas de poliuria . Consulte la tabla 3.(2) La osmolalidad de la orina aumenta en la diabetes insípida central completa con la prueba de privación de agua, normalmente a más de 300 mOsmol/Kg. La desmopresina provoca un aumento de la osmolalidad de la orina a más del 100% en la diabetes insípida central completa y del 15 al 50% en la diabetes insípida central parcial.
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En la polidipsia primaria, la prueba de privación de agua produce un aumento de la osmolalidad de la orina pero la administración de desmopresina no produce ningún cambio ya que la función y la secreción endógena de arginina vasopresina están intactas.
7. Diagnóstico diferencial
La diabetes insípida debe diferenciarse de otras causas de poliuria (Recuadro 1).
8. Tratamiento
Los casos leves de DI pueden incluso no necesitar tratamiento y puede ser suficiente la ingesta de agua. La eliminación de los factores agravantes (p. ej.: reducciones de los glucocorticoides que causan directamente la eliminación de agua libre) mejora la poliuria.
Di central
Los primeros preparados disponibles para el tratamiento de la DI central incluían el extracto seco de acetona de la pituitaria posterior de vacas y cerdos. La duración variable de la acción y la irritación local limitaban su uso, por lo que se creó una forma más purificada de preparación de ADH que podía administrarse por vía intramuscular. Pero los efectos secundarios de los calambres abdominales, la angina de pecho y la hipertensión condujeron al desarrollo de otros fármacos.
Desmopresina
DDAVP (1-deamino-8-arginina vasopresina): se ha establecido como fármaco de elección para el tratamiento a largo plazo de la DI central. Es un análogo sintético de la vasopresina de acción prolongada con una actividad presora mínima, pero con una potencia antidiurética casi dos veces superior a la de la vasopresina de arginina. La DI asociada al embarazo y al puerperio también se beneficiará de la desmopresina, ya que es resistente a la degradación por la vasopresinasa circulante. La dosis se inicia por la noche para aliviar la poliuria nocturna, y se añaden dosis diurnas según sea necesario para controlar los síntomas diurnos. Puede administrarse por vía nasal, parenteral u oral. Se prefiere la preparación oral para los pacientes con sinusitis. El liofilizado introducido recientemente se funde bajo la lengua, puede ser preferido en niños y tiene una mejor biodisponibilidad.
La dosis inicial de desmopresina oral suele ser de 0,05 mg dos veces al día y se aumenta hasta un máximo de 0,4 mg cada 8 horas si es necesario. La preparación nasal (solución de 100 mcg/mL) puede iniciarse con una dosis de 0,05-0,1 mL cada 12-24 horas a través de un inhalador nasal de dosis medida. La dosis posterior se individualiza según el grado de poliuria y se dirige principalmente a eliminar los síntomas nocturnos. El paciente debe ser vigilado para evitar la intoxicación por agua y la hiponatremia. Se ha vinculado a la depresión con un mayor riesgo de suicidio, agitación y eritromelalgia.
Carbamazepina
Este fármaco anticonvulsivo aumenta la sensibilidad renal al efecto de la HAD. Los estudios in vivo demostraron que la carbamazepina disminuye el volumen urinario y aumenta la osmolalidad urinaria al aumentar la expresión de la acuaporina 2 en el conducto colector medular interno.
Clorpropamida
Se ha utilizado con frecuencia en la CDI leve. Potencia la acción antidiurética de la arginina vasopresina circulante y conduce a una reducción del gasto urinario en casi un cincuenta por ciento. Tiene un amplio perfil de efectos secundarios que incluyen hipo/hiperglucemia, hiponatremia, hiperlipidemia, hiperuricemia, hipercalcemia, hipocalemia, alcalosis metabólica y miopatía. De ahí que algunos estudios hayan propuesto la indapamida como una alternativa de bajo coste a la clorpropamida.
La indapamida
Este fármaco diurético antihipertensivo aparece como un fármaco alternativo para la forma leve de CDI, ya que aumenta la osmolalidad urinaria y disminuye la osmolalidad sérica.
Diagnóstico nefrogénico
El tratamiento agudo de la IDN implica la corrección de los niveles de sodio mediante la reposición de los déficits de agua libre. El manejo crónico de la IDN implica revertir la causa si es posible.
La IDN inducida por el litio puede manejarse en gran medida simplemente aumentando la ingesta de agua, dado que el mecanismo de la sed está intacto. Si es necesario, puede utilizarse amilorida en dosis de 2,5-10 mg/dL. La amilorida disminuye la entrada de litio en las células principales al inhibir el ENaC. Las tiazidas inducen hipovolemia y aumentan la reabsorción tubular proximal de agua, reduciendo así la poliuria. Los AINE, por su parte, pueden reducir el efecto negativo de las prostaglandinas intrarrenales sobre el mecanismo de concentración urinaria y ayudar a controlar la DNI.
9. Pronóstico
La DI central que se produce tras una cirugía hipofisaria suele remitir en días o semanas, pero si se ha producido un daño estructural en el tallo, puede ser incluso permanente. El curso clínico de la DI central crónica es más un inconveniente para la vida diaria que una condición médica grave. Los tratamientos disponibles actualmente hacen un buen trabajo para controlar los síntomas, pero los pacientes deben ser vigilados de cerca por los efectos secundarios, la intoxicación por agua y la hipernatremia.