Abstract
Informamos de un caso de un varón asintomático de 39 años al que se le encontró incidentalmente un recuento de glóbulos blancos de 15 000/mm3 asociado a una translocación cromosómica BCR-ABL/t(9;22)(q34;q11) positiva detectada en 51/300 de células por FISH y RT-PCR de sangre periférica. En los 3 meses siguientes, la leucocitosis remitió espontáneamente; sin embargo, el BCR-ABL por RT-PCR y FISH era persistente tanto en sangre periférica como en médula ósea. El paciente no inició ninguna terapia y está siendo seguido regularmente con controles de laboratorio y exámenes físicos para controlar los signos y síntomas de la leucemia mieloide crónica (LMC) y el comportamiento biológico de sus transcripciones de BCR-ABL. Tras un año de seguimiento, está libre de la enfermedad; sin embargo, tiene una detección persistente del gen de fusión BCR-ABL. Nuestro caso es un reto porque no se conoce el riesgo real de desarrollar LMC en pacientes sanos y asintomáticos con BCR-ABL positivo.
1. Introducción
La leucemia mieloide crónica (LMC) es un trastorno mieloproliferativo con una incidencia de 2 casos por cada 100.000 personas y representa el 7-20% de todos los casos de leucemia . Aunque es una entidad poco frecuente, la LMC es una de las pocas leucemias que tiene una patogénesis definida, en la que interviene la translocación cromosómica del cromosoma Filadelfia (Ph)/𝑡(9;22)(q34;q11) y la activación de tirosina quinasas (TK) en la célula madre hematopoyética mutada. Además, es una de las primeras leucemias en las que una terapia dirigida racional con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) revolucionó el tratamiento y la historia natural de la enfermedad al mejorar la supervivencia global (SG) con remisiones a largo plazo . Aunque antes se pensaba que era patognomónico para la LMC, la evidencia de la fusión del gen BCR-ABL o la translocación 𝑡(9;22)(q34;q11) también se encuentra aproximadamente en un tercio de los casos de LLA y en el <1% de las LMA . Además, existe un grupo importante de personas asintomáticas y sanas que pueden llevar esta aberración cromosómica y no desarrollar nunca una LMC . Hasta el momento, no existen directrices para estratificar los factores de riesgo de desarrollo de LMC, monitorizar los transcritos BCR-ABL y establecer un tratamiento adecuado en este subgrupo. Informamos de un caso de un varón asintomático de 39 años al que se le detectó un recuento de glóbulos blancos (WBC) de 15.000/mm3 sin terapia todavía, asociado a una translocación BCR-ABL positiva y a la posterior normalización de su leucocitosis con persistencia de la detección de BCR-ABL en células de sangre periférica (PB) y de médula ósea (BM). Proporcionamos un análisis clínico detallado junto con una breve revisión de la literatura.
2. Informe del caso
El paciente es un hombre jamaicano de 39 años al que se le detectó una elevación de los glóbulos blancos de 15.000/mm3 con diferencial normal, como hallazgo incidental durante una visita de seguimiento a su médico de atención primaria. La revisión de los sistemas fue negativa, incluyendo fiebre/escalofríos, pérdida de peso, sudores nocturnos y sangrado. Los antecedentes médicos eran significativos para la hipertensión y la diabetes mellitus tipo II. En la exploración física, no había ganglios linfáticos agrandados palpables, organomegalia ni signos de hemorragia. El recuento sanguíneo completo (CBC) mostró un WBC de 15.000/mm3 con diferencial normal, hemoglobina (Hb) y hematocrito (Htc) de 15 mg/dL y 45%, y plaquetas de 308.000/mm3. El frotis de sangre periférica mostraba neutrófilos normales, sin mielocitos, metamielocitos, hematíes nucleados ni plaquetas gigantes. El análisis citogenético metafásico de la PB no demostró ninguna anomalía en el cariotipo; sin embargo, se detectó BCR/ABL 𝑡(9;22) en 51 de 300 células mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) y PCR cuantitativa en tiempo real (RT-PCR). No había evidencia de otras anormalidades citogenéticas o moleculares. Los exámenes adicionales con TAC de tórax, abdomen y pelvis no revelaron ninguna enfermedad sistémica. En ese momento, no se recomendó ningún tratamiento específico y se programó una cita de seguimiento.
Durante los 3 meses de vigilancia, había estado asintomático y la exploración física era normal. Una repetición del hemograma mostró un WBC de 7600/mm3 con 78% de neutrófilos, 16% de linfocitos, 5,9% de basófilos, 3,4% de monocitos sin metamielocitos, mielocitos o cualquier otro granulocito atípico. La Hb y las plaquetas eran de 15,3 mg/dL y 364.000/mm3, respectivamente. Su panel metabólico estaba dentro de los límites normales, incluyendo una LDH de 588 mg/Dl. El frotis de sangre periférica (PBS) y la citometría de flujo volvieron a ser anodinos. La repetición del análisis FISH y PCR de BCR/ABL 𝑡(9;22) fue positiva. La biopsia de médula ósea demostró una médula ósea normocelular con granulocitos en todos los estadios de maduración, en número adecuado y morfología normal, y un 2% de blastos. La relación M : E era normal. El análisis del cariotipo de la médula ósea mostró 𝑡(9;22) en 4 de 20 metafases. Además, el FISH para la translocación BCR/ABL 𝑡(9;22) fue positivo en el 52% de las células de la médula ósea. Actualmente, a 1 año de vigilancia, la paciente sigue asintomática sin ningún tratamiento y no hay progresión citológica concordante con esta evidente aberración genética.
3. Discusión
La LMC es un trastorno mieloproliferativo poco frecuente con aproximadamente 4000 nuevos casos diagnosticados anualmente en EEUU . Más del 50% de los pacientes con LMC se presentan durante la fase crónica de la enfermedad con síntomas y signos constitucionales floridos que incluyen hepatoesplenomegalia, leucocitosis marcada (normalmente >25.000/mm3) con o sin trombocitosis y basofilia, y una médula ósea hipercelular con predominio de la población de células mieloides . Por otro lado, hasta el 40% de los pacientes con LMC en fase crónica son pacientes totalmente asintomáticos y se diagnostican incidentalmente mediante pruebas de laboratorio rutinarias .
Aunque la demostración del gen de fusión BCR-ABL o la translocación cromosómica t(9;22)(q34;q11) en las células de PB y/o BM forma parte de los criterios esenciales para el diagnóstico de la LMC, existe una prevalencia significativa de niveles positivos extremadamente bajos de transcripciones BCR-ABL (que no representan más de 1-10 por 108 WBC) hasta el 30% de sujetos sanos totalmente asintomáticos con recuentos sanguíneos normales . Esta observación sugiere que BCR-ABL tiene que expresarse en las células progenitoras apropiadas para obtener una ventaja selectiva de crecimiento y causar la enfermedad clínica . Además, Biernaux et al. han demostrado una incidencia creciente de transcripciones positivas de BCR-ABL al avanzar la edad, ya que las transcripciones no eran detectables en la sangre del cordón umbilical y sólo en 1 de 22 niños, pero en 18 de 52 adultos. Los efectos de la edad podrían explicarse por el hecho de que, en los adultos, ha habido más divisiones celulares y, por tanto, una mayor posibilidad de acumular lesiones genéticas .
La presentación de nuestro paciente lleva a un complejo debate en cuanto al manejo clínico y seguimiento de su «condición». Inicialmente, se presentó con una leve elevación de los glóbulos blancos sin signos ni síntomas de LMC, pero con un BCR-ABL positivo; posteriormente, sus recuentos sanguíneos se normalizaron sin ningún tratamiento; permaneció asintomático, pero persistió el BCR-ABL en PB y BM.
FISH es una técnica esencial para la identificación citogenética del cromosoma Ph; sin embargo, diferentes grupos han informado de una sensibilidad de FISH del 98% con resultados falsos positivos del 2,3 al 2,8% . Estas bajas tasas de falsos positivos suelen ser clínicamente no significativas, cuando el análisis FISH está respaldado por el análisis citogenético en metafase y la RT-PCR de las células de PB o BM. La RT-PCR mide los transcritos de ARNm de BCR-ABL comparándolos con un gen de mantenimiento que, idealmente, se expresa en las células leucémicas al mismo nivel que en las células normales. Las descripciones originales de detecciones positivas de BCR-ABL en personas sanas se hicieron utilizando una técnica de RT-PCR exquisita y 40 veces más sensible que la prueba clínica habitual. En nuestro caso clínico, el paciente se sometió a evaluaciones seriadas de RT-PCR realizadas por diferentes laboratorios en un corto período de tiempo, tanto la PB como la BM fueron positivas; por lo que, independientemente de la sensibilidad de la RT-PCR, el seguimiento secuencial no sesgado disminuye sustancialmente la tasa de resultados falsos positivos en sus muestras.
La cuestión más desafiante es el enfoque adecuado para el tratamiento y el seguimiento del paciente presentado en nuestro caso clínico. El tratamiento de la LMC ha cambiado radicalmente con la introducción de los TKI en 1998 . Los TKI han demostrado excelentes respuestas con aumento de la SG y efectos adversos leves . Además, se ha demostrado que los tratamientos en pacientes con LMC, incluidos los TKI como el imatinib, son más eficaces en la fase crónica de la enfermedad que en los estadios avanzados . Por último, pero no menos importante, es muy importante tener en cuenta que la LMC no tratada se caracteriza por la inevitable transición de una fase crónica a una fase acelerada y a una crisis blástica en una mediana de tiempo de 4 años . Por otro lado, dado que la incidencia de individuos sanos asintomáticos que albergan estas aberraciones supera con creces la incidencia de LMC, la mayoría de los sujetos positivos nunca desarrollarán una leucemia y, hasta donde sabemos, no existen guías ni informes sobre el tratamiento de pacientes asintomáticos con el gen de fusión BCR-ABL positivo, sin ninguna otra característica de LMC; similar a la situación clínica de nuestra paciente. Nos encontramos ante una importante dicotomía terapéutica: ¿debemos tratar al paciente utilizando sus resultados positivos persistentes de BCR-ABL como el único componente de la enfermedad, aunque no tenga otras características de la LMC, exponiéndolo a efectos adversos innecesarios de la medicación, sin un objetivo terapéutico definido, o debemos seguir un enfoque de «observar y esperar», como se utiliza comúnmente en la leucemia linfocítica crónica, implementando seguimientos estrechos que incluyan CBC, citogenética, FISH y RT-PCR para controlar la evolución de los transcritos de BCR-ABL y el eventual desarrollo de una leucemia completa?
Dado que nuestro paciente está totalmente asintomático, con recuentos sanguíneos normales con baja detección persistente del gen de fusión BCR-ABL, el consenso fue seguirlo sin tratamiento y un control muy estrecho de sus recuentos celulares con especial atención a la evolución de su gen de fusión BCR-ABL cada tres meses, como se hace habitualmente en los pacientes con LMC en tratamiento.
4. Conclusión
Las personas sanas asintomáticas con translocación cromosómica 𝑡(9;22)(q34;q11) son bastante frecuentes. Aunque no existe un seguimiento a largo plazo de este grupo de pacientes, dada la rareza de la LMC en la población general, se podría extrapolar que sólo una pequeña parte de esta población desarrollaría LMC. Hasta donde sabemos, no ha habido ningún informe de un paciente asintomático con una translocación BCR-ABL positiva persistente y un recuento de glóbulos blancos inicialmente elevado que se haya normalizado sin tratamiento. En la actualidad, no se han estudiado en detalle las consecuencias biológicas de la translocación BCR-ABL positiva en personas sanas sin evidencia histológica de leucemia y no existe un enfoque estándar para el tratamiento.