Subida al poder
La elección de su padre como papa en 1492 cambió la suerte de César Borgia. Además de convertirse en arzobispo, fue nombrado cardenal en 1493, con la titularidad de Santa María Nova; ahora era uno de los principales consejeros de su padre. Sin embargo, ya estaba claro que no tenía una verdadera vocación religiosa; era más conocido en la corte papal por sus fiestas de caza, sus relaciones amorosas y sus magníficos vestidos que por el cumplimiento meticuloso de sus deberes eclesiásticos.
A la muerte de Pedro Luis, en 1488, el título de duque de Gandía pasó a su hermano menor Juan, y fue él quien fue nombrado comandante del ejército papal en 1496 para la primera de las campañas de Alejandro contra su nobleza rebelde, los Orsini. César tenía fama de estar muy celoso de su hermano y, cuando Juan fue misteriosamente asesinado en 1497, se fue extendiendo el rumor de que César era el culpable. Sin embargo, no hay pruebas de que César asesinara a su hermano (que tenía muchos otros enemigos), más allá de que era ciertamente capaz de asesinar, como demostró posteriormente.
Tras la muerte de Juan, las inclinaciones marciales y políticas de César y la necesidad de su padre de contar con un lugarteniente secular de confianza coincidieron, y en 1498 César renunció a su cardenalato. Se planificó un importante matrimonio dinástico para él y, tras un intento fallido de conseguir la mano de Carlota, hija del rey de Nápoles, viajó a Francia para casarse con Carlota d’Albret, hermana del rey de Navarra. Al mismo tiempo, recibió de Luis XII, el rey francés, el título de duque de Valentinois, y de este título derivó su apodo: El Valentino.
El matrimonio francés de César les aseguró a él y a su padre la ayuda francesa en sus planes para restablecer el control en los Estados Pontificios y, si era posible, forjar un estado permanente de los Borgia en Italia para César. En 1499 César, como capitán general del ejército papal, ayudado por un gran contingente de tropas francesas, comenzó una ocupación sistemática de las ciudades de Romaña y las Marcas, que habían caído en gran parte bajo el control de vicarios papales semi-independientes.
La campaña de 1499 supuso la conquista de Imola y Forlí; la de 1500-01 puso en manos de César Rímini, Pesaro y Faenza; y finalmente, en 1502, capturó Urbino, Camerino y Senigallia. Fue en esta última campaña donde Maquiavelo, como uno de los embajadores florentinos adscritos al campamento de César, pudo observar de primera mano los métodos del hombre que iba a figurar en gran medida en sus escritos posteriores.
Las actividades de Alejandro y César, aunque se ajustaban en gran medida a un patrón establecido por los papas anteriores del siglo XV, despertaron una inmensa oposición dentro de los Estados Pontificios y de los demás estados italianos. La guerra propagandística emprendida contra ellos fue vitriólica y duradera. César fue presentado como un monstruo de la lujuria y la crueldad que había adquirido un ascendiente antinatural sobre su padre tras haber matado supuestamente a su hermano, el hijo predilecto, Juan. Sin embargo, parece probable que los dos Borgias trabajasen en armonía. Alejandro era, con mucho, el político más astuto y César el hombre de acción más despiadado. Ambicioso y arrogante, estaba decidido a establecerse como príncipe italiano antes de que su padre muriera y le dejara sin el apoyo político y financiero del papado. Aut Caesar, aut nihil («O César o nada») fue el lema que adoptó para indicar la firmeza de su propósito. Se le han atribuido varios asesinatos políticos, pero el crimen del que fue claramente autor fue el asesinato, en agosto de 1500, de su cuñado Alfonso, duque de Bisceglie, segundo marido de Lucrecia. Parece probable que se tratara de un acto de venganza personal más que de un asesinato por motivos políticos, pero contribuyó en gran medida al miedo y la aversión que se tenía a César.
El mejor ejemplo de los métodos de César fue su tercera campaña de la Romaña (1502-03). Comenzó con una marcha relámpago sobre la desprevenida Urbino, que se rindió sin disparar un solo tiro. A continuación, se dirigió a Camerino, que también fue sometida rápidamente. En esta etapa, sus principales comandantes, temiendo su poder, se volvieron contra él en la llamada conspiración de Magione. César, despojado de la mayoría de sus tropas, se vio obligado a luchar a la defensiva en la Romaña. Sin embargo, gracias a la utilización de los fondos papales, consiguió reconstruir su ejército y, al mismo tiempo, trabajar en el frente diplomático para romper la liga de los conspiradores. Una vez conseguida la ruptura, organizó una cita para la reconciliación con algunos de los conspiradores en Senigallia y, tras aislarlos de sus tropas, los arrestó y ejecutó (diciembre de 1502).
César, con un poderoso ejército en el que podía confiar, parecía estar ahora en el cenit de su fortuna. Es probable que estuviera planeando un ataque a la Toscana, que le habría proporcionado el estado independiente que ansiaba, cuando su padre murió el 18 de agosto de 1503. Él mismo también estaba enfermo en ese momento, y esta circunstancia, junto con la posterior elección de un enemigo acérrimo de los Borgia, Giuliano della Rovere, como Papa Julio II, disminuyó sus ya escasas posibilidades de supervivencia. Julio se negó a confirmar a César como duque de la Romaña o capitán general de la Iglesia y exigió la restauración de las ciudades romañolas. César fue arrestado, obtuvo un breve respiro al aceptar la entrega de sus ciudades y huyó a Nápoles, para ser arrestado de nuevo por Gonzalo de Córdoba, el virrey español, que se negó a unirse a él en una liga contra el Papa. César fue llevado a España y encarcelado, primero en el castillo de Chinchilla, cerca de Valencia, y luego en Medina del Campo, de donde escapó en 1506. Al no ver ninguna perspectiva inmediata de volver a Italia, se puso al servicio de su cuñado, el rey de Navarra, y murió en 1507 en una escaramuza con rebeldes navarros a las afueras de Viana. Fue enterrado en la iglesia de Santa María de Viana.