FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Se cree que los efectos terapéuticos de CARDIZEM CD están relacionados con su capacidad para inhibir la afluencia celular de iones de calcio durante la despolarización de la membrana del músculo liso cardíaco y vascular.
Mecanismos de acción
Hipertensión
CARDIZEM CD produce su efecto antihipertensivo principalmente por la relajación del músculo liso vascular y la consiguiente disminución de la resistencia vascular periférica. La magnitud de la reducción de la presión arterial está relacionada con el grado de hipertensión; así, los individuos hipertensos experimentan un efecto antihipertensivo, mientras que en los normotensos sólo se produce un modesto descenso de la presión arterial.
Angina
Se ha demostrado que CDCARDIZEM produce un aumento de la tolerancia al ejercicio, probablemente debido a su capacidad para reducir la demanda de oxígeno del miocardio. Esto se consigue a través de reducciones de la frecuencia cardíaca y de la presión sanguínea sistémica en cargas de trabajo submáximas y máximas. Se ha demostrado que el diltiazem es un dilatador apotente de las arterias coronarias, tanto epicárdicas como subendocárdicas.El espasmo de las arterias coronarias espontáneo e inducido por la ergonovina es inhibido por el diltiazem.
En modelos animales, el diltiazem interfiere con la corriente de avance lento (despolarizante) en el tejido excitable. Causa el desacoplamiento de la excitación-contracción en varios tejidos miocárdicos sin cambios en la configuración del potencial de acción. El diltiazem produce la relajación del músculo liso vascular coronario y la dilatación de las arterias coronarias grandes y pequeñas a niveles de fármaco que causan poco o ningún efecto inotrópico negativo. Los aumentos resultantes en el flujo sanguíneo coronario (epicárdico y subendocárdico) se producen en modelos isquémicos y no isquémicos y se acompañan de disminuciones dependientes de la dosis en la presión arterial sistémica y disminuciones en la resistencia periférica.
Efectos hemodinámicos y electrofisiológicos
Al igual que otros antagonistas de los canales del calcio, diltiazem disminuye la conducción sinoauricular y auriculoventricular en tejidos aislados y tiene un efecto inotrópico negativo en preparaciones aisladas. En el animal intacto, puede observarse una prolongación del intervalo AH a dosis más elevadas.
En el hombre, el diltiazem previene el espasmo arterial coronario espontáneo y provocado por la ergonovina. Provoca una disminución de la resistencia vascular periférica y un modesto descenso de la presión arterial en individuos normotensos y, en estudios de tolerancia al ejercicio en pacientes con cardiopatía isquémica, reduce el producto frecuencia cardíaca-presión arterial para cualquier carga de trabajo. Los estudios realizados hasta la fecha, principalmente en pacientes con una buena función ventricular, no han revelado pruebas de un efecto inotrópico negativo; el gasto cardíaco, la fracción de eyección y la presión diastólica final del ventrículo izquierdo no se han visto afectados. Estos datos no tienen valor predictivo con respecto a los efectos en pacientes con una función ventricular deficiente, y se ha informado de un aumento de la insuficiencia cardíaca en pacientes con un deterioro preexistente de la función ventricular. Todavía hay pocos datos sobre la interacción del diltiazem y los betabloqueantes en pacientes con una función ventricular deficiente. La frecuencia cardíaca en reposo suele reducirse ligeramente con el diltiazem.
En pacientes hipertensos, CARDIZEM CD produce efectos antihipertensivos tanto en posición supina como de pie. En un estudio doble ciego, paralelo, dosis-respuesta, utilizando dosis que van de 90 a 540 mg una vez al día, CARDIZEM CD redujo la presión arterial diastólica en posición supina de forma aparentemente lineal en todo el rango de dosis estudiado. Los cambios en la presión arterial indiastólica, medidos en el momento de la toma, para placebo, 90 mg, 180 mg, 360 mg y 540 mg fueron de -2,9, -4,5, -6,1, -9,5 y -10,5 mm Hg, respectivamente. No hay taquicardia refleja asociada a los efectos cronohipertensivos. CARDIZEM CD disminuye la resistencia vascular, aumenta el gasto cardíaco (al aumentar el volumen de la carrera) y produce una ligera disminución o ningún cambio en la frecuencia cardíaca. Durante el ejercicio dinámico, se inhiben los aumentos de la presión diastólica, mientras que la presión sistólica máxima alcanzable suele reducirse. El tratamiento crónico con CARDIZEM CD no produce ningún cambio o un aumento de las catecolaminas plasmáticas. No se ha observado un aumento de la actividad del eje terenina-angiotensina-aldosterona. CARDIZEM CD reduce los efectos renales y periféricos de la angiotensina II. Los modelos animales hipertensos responden al diltiazem con reducciones de la presión arterial y un aumento de la producción de orina y de la natriuresis sin un cambio en la relación sodio/potasio en la orina.
En un estudio doble ciego y paralelo de dosis-respuesta de 60 mg a 480 mg una vez al día, CARDIZEM CD aumentó el tiempo de finalización del ejercicio de forma lineal en todo el rango de dosis estudiado. La mejora en el tiempo hasta la terminación del ejercicio utilizando un protocolo de ejercicio de Bruce, medido en el punto mínimo, para placebo, 60 mg, 120 mg, 240 mg, 360 mg y 480 mg fue de 29, 40, 56, 51, 69 y 68 segundos, respectivamente. A medida que se aumentaron las dosis de CARDIZEM CD, disminuyó la frecuencia general de angina. En un estudio doble ciego se administró CARDIZEM CD, 180 mg diarios, o placebo a pacientes que recibían tratamiento concomitante con nitratos de acción prolongada y/o betabloqueantes. En este ensayo, la frecuencia global de acontecimientos adversos en el grupo de tratamiento con CARDIZEM CD fue la misma que en el grupo de placebo.
El diltiazem intravenoso en dosis de 20 mg prolonga el tiempo de conducción del AH y los períodos refractarios funcionales y efectivos del nodo AV en aproximadamente un 20%. En un estudio que incluyó dosis orales únicas de 300 mg de CARDIZEM en seis voluntarios normales, la prolongación máxima media del PR fue del 14%, sin casos de bloqueo AV de más de primer grado. La prolongación del intervalo AV asociada al diltiazem no es más pronunciada en pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado.En pacientes con síndrome del seno enfermo, el diltiazem prolonga significativamente la duración del ciclo sinusal (hasta un 50% en algunos casos).
La administración oral crónica de CARDIZEM a pacientes en dosis de hasta 540 mg/día ha dado lugar a pequeños aumentos del intervalo PR y en ocasiones produce una prolongación anormal (ver ADVERTENCIAS).
Farmacocinética y metabolismo
El diltiazem se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y está sujeto a un amplio efecto de primer paso, lo que da una biodisponibilidad absoluta (en comparación con la administración intravenosa) de aproximadamente el 40%. CARDIZEM se somete a un extenso metabolismo en el que sólo aparece en la orina entre el 2% y el 4% del fármaco inalterado. Los medicamentos que inducen o inhiben las enzimas microsomales hepáticas pueden alterar la disposición del diltiazem.
La medición de la radiactividad total tras una breve administración intravenosa en voluntarios sanos sugiere la presencia de otros metabolitos no identificados, que alcanzan concentraciones más elevadas que las del diltiazem y se eliminan más lentamente; la semivida de la radiactividad total es de unas 20 horas, en comparación con las 2 a 5 horas del diltiazem.
Los estudios de unión in vitro muestran que CARDIZEM se une en un 70% a un 80% a las proteínas plasmáticas. Los estudios de unión competitiva in vitro también han demostrado que la unión de CARDIZEM no se ve alterada por las concentraciones terapéuticas de digoxina, hidroclorotiazida, fenilbutazona, propranolol, ácido salicílico o warfarina. El desacetil diltiazem también está presente en el plasma a niveles del 10% al 20% del fármaco original y es entre un 25% y un 50% más potente como vasodilatador coronario que el diltiazem. Las concentraciones terapéuticas mínimas de diltiazem en plasma parecen estar en el rango de 50 a 200 ng/mL. Hay una desviación de la linealidad cuando se aumentan las dosis; la vida media aumenta ligeramente con la dosis. Un estudio en el que se compararon pacientes con función hepática normal con pacientes con cirrosis encontró un aumento de la vida media y un aumento del 69% de la biodisponibilidad en los pacientes con deterioro hepático. Un único estudio realizado en nueve pacientes con función renal gravemente deteriorada no mostró diferencias en el perfil farmacocinético de diltiazem en comparación con los pacientes con función renal normal.
CARDIZEM CD Cápsulas
Cuando se compara con un régimen de comprimidos de CARDIZEM en estado estacionario, más del 95% del fármaco se absorbe a partir de la formulación de CARDIZEM CD. Una dosis única de 360 mg de la cápsula da lugar a niveles plasmáticos detectables en 2 horas y a niveles plasmáticos máximos entre 10 y 14 horas; la absorción se produce durante todo el intervalo de dosificación. Cuando CARDIZEM CD se administró conjuntamente con un desayuno de alto contenido en grasas, el grado de absorción de diltiazem no se vio afectado. No se produce una descarga de la dosis. La semivida de eliminación aparente después de una o varias dosis es de 5 a 8 horas. Se observa una desviación de la linealidad similar a la observada con CARDIZEM comprimidos y CARDIZEM SR cápsulas. Al aumentar la dosis de CARDIZEM CD cápsulas de una dosis diaria de 120 mg a 240 mg, se produce un aumento del área bajo la curva de 2,7 veces. Cuando se aumenta la dosis de 240 mg a 360 mg, se produce un aumento del área bajo la curva de 1,6 veces.