El riesgo de padecer esquizofrenia aumenta si una persona hereda variantes específicas en un gen relacionado con la «poda sináptica» -la eliminación de conexiones entre neuronas-, según un estudio de la Escuela de Medicina de Harvard, el Instituto Broad y el Hospital Infantil de Boston. Los hallazgos se basaron en el análisis genético de casi 65.000 personas.
El estudio representa la primera vez que se vincula causalmente el origen de esta enfermedad psiquiátrica con variantes genéticas específicas y un proceso biológico.
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También ayuda a explicar dos observaciones de hace décadas: la poda sináptica es particularmente activa durante la adolescencia, que es el período típico de inicio de los síntomas de la esquizofrenia, y los cerebros de los pacientes esquizofrénicos tienden a mostrar menos conexiones entre las neuronas.
El gen, el componente del complemento 4 (C4), desempeña un papel bien conocido en el sistema inmunológico. Ahora se ha demostrado que también desempeña un papel clave en el desarrollo del cerebro y el riesgo de esquizofrenia. El estudio, que aparece en la edición online del 27 de enero de Nature, ha sido dirigido por investigadores del HMS en el Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica del Instituto Broad y en el Boston Children’s. Entre ellos se encuentran el autor principal, Steven McCarroll, profesor asociado de genética del HMS y director de genética del Centro Stanley; Beth Stevens, profesora adjunta de neurología del HMS en el Boston Children’s y miembro del instituto Broad; Michael Carroll, profesor de pediatría del HMS en el Boston Children’s; y el primer autor, Aswin Sekar, estudiante de doctorado en el HMS.
El estudio tiene el potencial de revigorizar la investigación traslacional en una enfermedad debilitante. La esquizofrenia afecta a aproximadamente el 1% de las personas en todo el mundo y se caracteriza por las alucinaciones, el retraimiento emocional y el deterioro de la función cognitiva. Estos síntomas comienzan con mayor frecuencia en los pacientes cuando son adolescentes o adultos jóvenes.
«Estos resultados muestran que es posible pasar de los datos genéticos a una nueva forma de pensar sobre cómo se desarrolla una enfermedad, algo que ha sido muy necesario.»
Descrita por primera vez hace más de 130 años, la esquizofrenia carece de tratamientos muy eficaces y ha experimentado pocos avances biológicos o médicos en el último medio siglo.
En el verano de 2014, un consorcio internacional dirigido por investigadores del Centro Stanley identificó más de 100 regiones del genoma humano que conllevan factores de riesgo de esquizofrenia.
El estudio recién publicado informa ahora del descubrimiento del gen específico que subyace al más fuerte de estos factores de riesgo y lo vincula a un proceso biológico específico en el cerebro.
«Desde que se describió la esquizofrenia por primera vez hace más de un siglo, su biología subyacente ha sido una caja negra, en parte porque ha sido prácticamente imposible modelar el trastorno en células o animales», dijo McCarroll. «El genoma humano está proporcionando una nueva y poderosa vía de acceso a esta enfermedad. Comprender estos efectos genéticos sobre el riesgo es una forma de abrir esa caja negra, asomarse a su interior y empezar a ver los mecanismos biológicos reales».»
«Este estudio marca un punto de inflexión crucial en la lucha contra las enfermedades mentales», dijo Bruce Cuthbert, director en funciones del Instituto Nacional de Salud Mental. «Dado que los orígenes moleculares de las enfermedades psiquiátricas son poco conocidos, los esfuerzos de las empresas farmacéuticas para buscar nuevas terapias son escasos. Este estudio cambia el juego. Gracias a este avance genético, por fin podemos ver el potencial de las pruebas clínicas, la detección precoz, los nuevos tratamientos e incluso la prevención.»
El camino hacia el descubrimiento
El descubrimiento implicó la recogida de ADN de más de 100.000 personas, el análisis detallado de la variación genética compleja en más de 65.000 genomas humanos, el desarrollo de una estrategia analítica innovadora, el examen de muestras cerebrales postmortem de cientos de personas y el uso de modelos animales para demostrar que una proteína del sistema inmunitario también desempeña un papel previamente insospechado en el cerebro.
Durante los últimos cinco años, genetistas del Centro Stanley y colaboradores de todo el mundo recogieron más de 100.000 muestras de ADN humano de 30 países diferentes para localizar regiones del genoma humano que albergan variantes genéticas que aumentan el riesgo de esquizofrenia. La señal más fuerte, con diferencia, se encontraba en el cromosoma 6, en una región del ADN asociada desde hace tiempo a las enfermedades infecciosas. Esto hizo que algunos observadores sugirieran que la esquizofrenia podría estar provocada por un agente infeccioso. Pero los investigadores no tenían ni idea de cuál de los cientos de genes de la región era realmente responsable ni de cómo actuaba.
A partir de los análisis de los datos genéticos, McCarroll y Sekar se centraron en una región que contiene el gen C4. A diferencia de la mayoría de los genes, el C4 tiene un alto grado de variabilidad estructural. Diferentes personas tienen diferentes números de copias y diferentes tipos del gen.
McCarroll y Sekar desarrollaron una nueva técnica molecular para caracterizar la estructura del gen C4 en muestras de ADN humano. También midieron la actividad del gen C4 en casi 700 muestras de cerebro post-mortem.
Descubrieron que la estructura del gen C4 (ADN) podía predecir la actividad del gen C4 (ARN) en el cerebro de cada persona. A continuación, utilizaron esta información para inferir la actividad del gen C4 a partir de los datos del genoma de 65.000 personas con y sin esquizofrenia.
Estos datos revelaron una correlación sorprendente. Las personas que tenían formas estructurales particulares del gen C4 mostraban una mayor expresión de ese gen y, a su vez, tenían un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia.
Conectando causa y efecto a través de la neurociencia
Pero, ¿cómo afecta exactamente el C4 -una proteína conocida por marcar microbios infecciosos para su destrucción por las células inmunitarias- al riesgo de esquizofrenia?
Responder a esta pregunta requería sintetizar la genética y la neurobiología.
Stevens, reciente beneficiario de una «beca de genio» de la Fundación MacArthur, había descubierto que otras proteínas del complemento del sistema inmunitario también desempeñaban un papel en el desarrollo del cerebro. Estos resultados se obtuvieron al estudiar un modelo experimental de poda sináptica en el sistema visual del ratón.
«Este descubrimiento enriquece nuestra comprensión del sistema del complemento en el desarrollo del cerebro y en la enfermedad, y no podríamos haber dado ese salto sin la genética.»
Carroll había estudiado durante mucho tiempo el C4 por su papel en las enfermedades inmunológicas, y desarrolló ratones con diferentes números de copias de C4.
Los tres laboratorios se propusieron estudiar el papel del C4 en el cerebro.
Descubrieron que el C4 desempeñaba un papel clave en la poda de sinapsis durante la maduración del cerebro. En concreto, descubrieron que el C4 era necesario para que otra proteína -un componente del complemento llamado C3- se depositara en las sinapsis como señal de que éstas debían ser podadas. Los datos también sugieren que cuanta más actividad de C4 tenía un animal, más sinapsis se eliminaban en su cerebro en un momento clave del desarrollo.
Los hallazgos pueden ayudar a explicar el viejo misterio de por qué los cerebros de las personas con esquizofrenia tienden a tener una corteza cerebral más delgada (la capa externa del cerebro, responsable de muchos aspectos de la cognición) con menos sinapsis que los cerebros de los individuos no afectados. El trabajo también puede ayudar a explicar por qué la aparición de los síntomas de la esquizofrenia tiende a producirse al final de la adolescencia.
El cerebro humano normalmente experimenta una poda de sinapsis generalizada durante la adolescencia, especialmente en la corteza cerebral. Una poda sináptica excesiva durante la adolescencia y los primeros años de la edad adulta, debida a un aumento de la actividad del complemento (C4), podría dar lugar a los síntomas cognitivos que se observan en la esquizofrenia.
«Una vez que tuvimos los hallazgos genéticos delante, empezamos a pensar en la posibilidad de que las moléculas del complemento estén marcando excesivamente las sinapsis en el cerebro en desarrollo», dijo Stevens.
«Este descubrimiento enriquece nuestra comprensión del sistema del complemento en el desarrollo del cerebro y en la enfermedad, y no podríamos haber dado ese salto sin la genética», dijo. «Estamos lejos de tener un tratamiento basado en esto, pero es emocionante pensar que un día podríamos ser capaces de frenar el proceso de poda en algunos individuos y disminuir su riesgo.»
Abrir un camino hacia la detección precoz y las posibles terapias
Además de proporcionar los primeros conocimientos sobre los orígenes biológicos de la esquizofrenia, el trabajo plantea la posibilidad de que algún día se desarrollen terapias que puedan disminuir el nivel de poda sináptica en las personas que muestran síntomas tempranos de esquizofrenia.
Este sería un enfoque drásticamente diferente de las terapias médicas actuales, que abordan sólo un síntoma específico de la esquizofrenia -la psicosis- en lugar de las causas fundamentales del trastorno, y que no detienen el deterioro cognitivo ni otros síntomas de la enfermedad.
Los investigadores subrayan que las terapias basadas en estos descubrimientos todavía están a años vista. Aun así, el hecho de que ya se conozca mucho sobre el papel de las proteínas del complemento en el sistema inmunitario significa que los investigadores pueden aprovechar una gran cantidad de conocimientos existentes para identificar posibles enfoques terapéuticos. Por ejemplo, ya se están desarrollando fármacos anticomplemento para tratar otras enfermedades.
«En esta área de la ciencia, nuestro sueño ha sido encontrar mecanismos de la enfermedad que conduzcan a nuevos tipos de tratamientos», dijo McCarroll. «Estos resultados demuestran que es posible pasar de los datos genéticos a una nueva forma de pensar sobre cómo se desarrolla una enfermedad, algo que ha sido muy necesario».
Este trabajo ha sido apoyado por el Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica del Instituto Broad y por los Institutos Nacionales de Salud (becas U01MH105641, R01MH077139 y T32GM007753).
Adaptado de un comunicado de prensa del Instituto Broad.