Efectos de los interferones
Todos los interferones comparten varios efectos comunes; son agentes antivirales y pueden combatir tumores. Cuando una célula infectada muere por un virus citolítico, se liberan partículas virales que pueden infectar a las células cercanas. Además, los interferones inducen la producción de cientos de otras proteínas -conocidas colectivamente como genes estimulados por el interferón (GIEI)- que tienen funciones en la lucha contra los virus. También limitan la propagación del virus al aumentar la actividad de p53, que elimina las células infectadas por el virus promoviendo la apoptosis. El efecto del IFN sobre el p53 también está relacionado con su función protectora contra ciertos tipos de cáncer. Otra función de los interferones es regular al alza las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad, MHC I y MHC II, y aumentar la actividad del inmunoproteasoma. Los interferones, como el interferón gamma, activan directamente otras células inmunitarias, como los macrófagos y las células asesinas naturales. Los interferones pueden inflamar la lengua y causar disfunciones en las células de las papilas gustativas, reestructurando o matando las papilas gustativas por completo.
Al interactuar con sus receptores específicos, los IFNs activan los complejos transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT). Los STAT son una familia de factores de transcripción que regulan la expresión de ciertos genes del sistema inmunitario. Algunos STAT son activados tanto por los IFN de tipo I como de tipo II. Sin embargo, cada tipo de IFN también puede activar STAT únicas.
La activación de STAT inicia la vía de señalización celular mejor definida para todos los IFN, la vía de señalización clásica Janus quinasa-STAT (JAK-STAT). En esta vía, las JAKs se asocian con los receptores de IFN y, tras el compromiso del receptor con el IFN, fosforilan tanto a STAT1 como a STAT2. Como resultado, se forma un complejo del factor genético 3 estimulado por el IFN (ISGF3) -que contiene STAT1, STAT2 y un tercer factor de transcripción llamado IRF9- y se traslada al núcleo celular. Dentro del núcleo, el complejo ISGF3 se une a secuencias de nucleótidos específicas denominadas elementos de respuesta estimulada por el IFN (ISRE) en los promotores de ciertos genes, conocidos como genes estimulados por el IFN ISG. La unión de ISGF3 y otros complejos transcripcionales activados por la señalización de IFN a estos elementos reguladores específicos induce la transcripción de esos genes. Interferome es una base de datos en línea curada de ISGs (www.interferome.org). Además, se forman homodímeros o heterodímeros de STAT a partir de diferentes combinaciones de STAT-1, -3, -4, -5 o -6 durante la señalización del IFN; estos dímeros inician la transcripción de los genes al unirse a los elementos del sitio activado por el IFN (GAS) en los promotores de los genes. Los IFN de tipo I pueden inducir la expresión de genes con elementos ISRE o GAS, pero la inducción de genes por parte de los IFN de tipo II sólo puede producirse en presencia de un elemento GAS.
Además de la vía JAK-STAT, los IFN pueden activar varias otras cascadas de señalización. Tanto los IFN de tipo I como los de tipo II activan un miembro de la familia de proteínas adaptadoras CRK llamado CRKL, un adaptador nuclear para STAT5 que también regula la señalización a través de la vía C3G/Rap1. Los IFN de tipo I activan además la proteína quinasa activada por mitógenos p38 (MAP quinasa) para inducir la transcripción de genes. Los efectos antivirales y antiproliferativos específicos de los IFN de tipo I son el resultado de la señalización de la p38 MAP quinasa. La vía de señalización de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) también está regulada por los IFN de tipo I y II. La PI3K activa la P70-S6 quinasa 1, una enzima que aumenta la síntesis de proteínas y la proliferación celular; fosforila la proteína ribosómica s6, que participa en la síntesis de proteínas; y fosforila una proteína represora de la traducción llamada proteína 1 de unión al factor de iniciación de la traducción eucariótica 4E (EIF4EBP1) para desactivarla.