Significado Clínico
Deficiencia de Glucocinasa: Tanto la glucoquinasa como la hexoquinasa realizan la misma función de fosforilar la glucosa a glucosa-6-fosfato y atraparla en la célula. La diferencia entre ambas radica en su localización y afinidad por la glucosa. La glucocinasa está presente en el hígado y en las células beta del páncreas. La hexocinasa, su forma isomérica, está presente en otros tejidos además del hígado y las células beta pancreáticas. La glucocinasa tiene una afinidad mucho menor por la glucosa que la hexoquinasa y sólo funciona cuando los niveles de glucosa son altos. Después de una comida, cuando los niveles de glucosa en sangre aumentan, la glucocinasa la dirige hacia la síntesis y el almacenamiento de glucógeno en el hígado. Cuando los niveles de glucosa son bajos, la hexoquinasa con alta afinidad llegará primero a la glucosa para proporcionarla a las células que más la necesitan. Además, la glucoquinasa de las células beta pancreáticas actúa como un sensor de glucosa y regula el ritmo de entrada de la glucosa en las células y en la glucólisis, y por tanto ayuda a mantener los niveles adecuados de glucosa en la sangre. Las mutaciones heterocigotas inactivadoras de la glucoquinasa dan lugar a la diabetes juvenil de inicio de la madurez de tipo 2 (MODY2 o GCK-MODY). Las mutaciones homocigóticas dan lugar a una deficiencia completa de esta enzima y causan diabetes mellitus neonatal.
2,3-Bisfosfoglicerato: Los glóbulos rojos humanos tienen normalmente niveles bajos de 2,3-BPG. Durante la disminución de la disponibilidad de oxígeno, como en altitudes elevadas, enfermedades respiratorias como el asma o las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), se produce un aumento de la conversión del intermediario glucolítico 1,3-BPG, en 2,3-BPG por la acción de la bifosfoglicerato mutasa. El 2,3-BPG se une a la desoxihemoglobina con mayor afinidad que la oxihemoglobina y la estabiliza en su estado T. Esto permite que el oxígeno se descargue de la desoxihemoglobina, aumentando así la disponibilidad de oxígeno para las células. Esto se ve como un desplazamiento de la curva de disociación del oxígeno hacia la derecha.
Deficiencia de piruvato quinasa: El trastorno autosómico recesivo de la deficiencia de piruvato quinasa se produce debido a mutaciones en el gen PKLR. La piruvato quinasa cataliza el último paso irreversible hacia la formación de piruvato y produce ATP. Los glóbulos rojos maduros no tienen mitocondrias y, por lo tanto, esta deficiencia enzimática puede afectar gravemente a células como los glóbulos rojos, donde la glucólisis es la única fuente de combustible. El ATP es un bien precioso para los glóbulos rojos y es necesario para el funcionamiento de las bombas de iones dependientes de la ATPasa para mantener la integridad de la membrana. Cuando se pone en peligro, provoca daños en las membranas de los glóbulos rojos y causa hemólisis. Esto da lugar a una reducción del suministro de oxígeno a los tejidos, manifestando síntomas como la fatiga y la falta de aliento. La hemólisis libera la hemoglobina, cuya descomposición acaba provocando un aumento de los niveles de bilirrubina. Los daños en la membrana celular provocan la distorsión y la pérdida de la estructura bicóncava lisa y se ven como proyecciones espiculadas. Estos glóbulos rojos de aspecto espiculado se denominan equinocitos. Una disminución en el número de glóbulos rojos provoca la aparición de glóbulos rojos inmaduros o reticulocitos, una característica que se observa típicamente en la deficiencia de piruvato quinasa. Sin embargo, la deficiencia de la forma isoenzimática de la piruvato quinasa en los hepatocitos no muestra ningún efecto, ya que la presencia de mitocondrias permite la generación de ATP. Los niveles de 2,3-BPG se elevan posteriormente como mecanismo compensatorio para aumentar el aporte de oxígeno a las células, aunque su síntesis no produce ATP.
Función de la piruvato quinasa en el cáncer:
Se ha demostrado que la piruvato quinasa está regulada al alza en células de alta proliferación, como las células embrionarias y las células cancerosas. La supervivencia de las células cancerosas depende de su capacidad para reprogramar las vías metabólicas para adaptarse a sus necesidades. En las células normales, con mitocondrias, en condiciones aeróbicas (presencia de oxígeno), el piruvato producido a partir de la glucólisis entra en las mitocondrias para participar en el proceso de generación de energía. Las células tumorales son diferentes en este sentido, ya que dependen de la glucólisis aeróbica, en la que la presencia de oxígeno y la disponibilidad de mitocondrias, el piruvato se desvía a la formación de lactato. Este cambio metabólico fue identificado por primera vez por Warburg y se conoce como el efecto Warburg que ayuda a la producción de combustible adicional para las células cancerosas en forma de lactato. Se ha demostrado que una isoforma M2 de la piruvato quinasa está regulada al alza en las células cancerosas.
Hasta ahora no está claro por qué las células cancerosas presentan una glucólisis aeróbica mejorada. La hipótesis es que las células cancerosas son capaces de generar energía rápidamente desviando la glucosa para formar lactato en lugar de dejar que la glucosa siga la ruta aeróbica hacia el ciclo TCA y la cadena de transporte de electrones. Otros mecanismos propuestos sugieren que el uso de la glucólisis aeróbica por parte de las células tumorales aumenta la transducción de señales, incrementa el flujo hacia las vías biosintéticas y, finalmente, la generación de lactato crea un microambiente ácido más propicio para la invasión y la metástasis.