Abstract
La meningite asettica indotta da farmaci è una diagnosi rara ma impegnativa, più comunemente riportata con farmaci antinfiammatori non steroidei e antibiotici. Il trimetoprim/sulfametossazolo è una sulfonamide ampiamente utilizzata nella pratica clinica per il trattamento e la profilassi di varie infezioni. La meningite asettica indotta da farmaci, se vista con il trimetoprim/sulfametossazolo, si verifica prevalentemente in pazienti con un certo grado di compromissione immunitaria ed è meno comunemente vista in individui immuni competenti. Il paziente presenta spesso i classici sintomi della meningite. La diagnosi precoce è importante, poiché la cessazione dell’antibiotico porta a un rapido miglioramento clinico. La meningite asettica indotta da trimetoprim/sulfametossazolo è stata sottoriportata al programma FDA/MED-WATCH. Qui segnaliamo due casi di trimetoprim/sulfametossazolo: un individuo immune competente e un individuo immune compromesso, entrambi i quali hanno presentato con segni di meningite e un workup infettivo negativo. Il trimetoprim/sulfametossazolo è una reazione avversa non comune e misteriosa a un antibiotico comunemente usato. Dovrebbe essere considerato nella diagnosi differenziale dei pazienti che presentano segni e sintomi acuti di meningite soprattutto dopo che le cause infettive sono state escluse.
1. Introduzione
La meningite è una condizione infiammatoria delle meningi che è solitamente causata da un’infezione virale o batterica. È importante differenziare l’eziologia della meningite in asettica e batterica a causa delle differenze nella gravità della malattia, nelle modalità di trattamento e nelle implicazioni prognostiche. La meningite asettica si riferisce all’infiammazione meningea che non è causata da un’infezione batterica, come evidenziato da una coltura negativa del liquido cerebrospinale (CSF) batterico. Farmaci, virus e tumori maligni sono cause note di meningite asettica. La meningite asettica indotta da farmaci (DIAM) è una reazione avversa non comune e misteriosa a certi farmaci, più comunemente FANS e antibiotici. Il trimetoprim/sulfametossazolo (TMP-SMX) è una combinazione di antibiotici ampiamente utilizzata per la profilassi e il trattamento delle infezioni. TMP-SMX ha un’eccellente penetrazione nei tessuti, per esempio nelle ossa, nella prostata e nel sistema nervoso centrale (SNC). Rare ma a volte fatali reazioni si sono verificate con l’uso di sulfamidici. Queste reazioni, tra molte altre, includono la meningite asettica. Il DIAM visto con TMP-SMX si verifica prevalentemente in pazienti con un certo grado di compromissione immunitaria derivante da HIV/AIDS, trapianto di organi, malattie vascolari del collagene e malignità. Ciò è logico poiché questi individui sono molto più propensi a richiedere TMP-SMX per la profilassi o il trattamento rispetto ai giovani individui immunocompetenti dove il DIAM da TMP-SMX è visto raramente. Qui riportiamo due casi di meningite asettica indotta da TMP-SMX (TSIAM) in ospiti immunodepressi e immunocompetenti, rispettivamente.
2. Caso 1
Una donna di 26 anni senza storia medica significativa si è presentata al dipartimento di emergenza (ED) con un forte mal di testa e febbre per 2 giorni. Il dolore era localizzato nella parte superiore della testa e si irradiava al collo. All’esame era in grave sofferenza a causa del mal di testa, era tachicardica e aveva una febbre di 101.1°F. Aveva rigidità nucale e il segno di Kernig era positivo. Il resto dell’esame fisico era normale. I dati di laboratorio hanno rivelato una conta dei globuli bianchi (WBC) di 6000/cm3, un ematocrito del 38,8% e una normale chimica del sangue. Lo screening tossicologico delle urine, l’analisi delle urine e l’urinocoltura erano negativi. Una radiografia del torace era normale, l’elettrocardiogramma mostrava una tachicardia sinusale e una tomografia computerizzata non contrastata della testa era normale. È stata sottoposta a una puntura lombare ed è stata avviata su vancomicina empirica endovenosa (IV), ceftriaxone e aciclovir per una possibile meningite batterica basata sull’anamnesi e sull’esame. L’analisi del liquido cerebrospinale (CSF) ha mostrato glucosio 51 mg/dL, proteine 110 mg/dL, WBC 152/μL, conta dei globuli rossi 2/μL, monociti 16% e neutrofili polisegmentati 28%. La colorazione di Gram del CSF non ha mostrato cellule polimorfonucleate (PMN), poche cellule mononucleate e nessun batterio. La coltura del CSF e la reazione a catena della polimerasi del virus Herpes Simplex (PCR) erano negative. È stato richiesto un consulto per malattie infettive (ID). A seguito di ulteriori domande, la paziente ha fornito un’anamnesi di uso di TMP-SMX per una UTI prima del ricovero. Dopo aver completato il ciclo di tre giorni di TMP-SMX, aveva sviluppato un dolore alla schiena seguito da un forte mal di testa e febbre. Data la sua presentazione clinica, la mancanza di prove di un’eziologia infettiva sugli studi del CSF e la relazione temporale con l’uso di TMP-SMX, fu fatta una diagnosi di meningite asettica. Gli antibiotici per via endovenosa sono stati sospesi secondo le raccomandazioni dell’ID e i suoi sintomi si sono completamente risolti con le cure di supporto. È stata dimessa a casa in condizioni stabili dopo tre giorni e le è stato consigliato di evitare il TMP-SMX in futuro.
3. Caso 2
Un uomo di 48 anni con una storia ventennale di infezione da HIV si è presentato al nostro ED con un mal di testa e rigidità del collo per cinque giorni. Il paziente ha anche riportato febbre, fotofobia, mialgie diffuse e artralgie. Ha negato cambiamenti di visione, atassia, afasia, tosse, diarrea, contatti malati e viaggi recenti. Il paziente era stato ricominciato con un regime antiretrovirale (Etravirina 200 mg BID, Raltegravir 400 mg BID, Ritonavir 100 mg BID, e Darunavir 600 mg BID) quattro settimane prima dopo un anno di pausa. All’epoca erano stati iniziati anche la profilassi con TMP-SMX doppia forza (800 mg/160 mg) una compressa al giorno e l’azitromicina 12.000 mg ogni settimana. La sua carica virale HIV-1 più recente era di 80.000 copie/mL e la conta delle cellule CD4 era di 58/μL. Alla presentazione, il paziente era in grave sofferenza a causa del mal di testa e della fotofobia. La temperatura all’ammissione era di 100,1°F con una frequenza cardiaca di 90/min. All’esame fisico, il paziente aveva rigidità nucale insieme a segni di Kernig e Brudzinski positivi. Il resto dell’esame fisico era irrilevante.
L’analisi del CSF ha mostrato WBC di 11/μL, con linfociti 49%, monociti 28% e PMNs 16%. Il glucosio era 60 mg/dl, le proteine 79 mg/dl e la colorazione di Gram era negativa. La TAC e la risonanza magnetica del cervello erano normali. Antigene criptococcico nel CSF, Toxoplasma PCR nel CSF e IgM/IgG nel sangue, CMV NAAT nel CSF e nel sangue, pannello virale respiratorio esteso NAAT tramite tampone nasale (composto da Influenza A e Influenza B, Parainfluenza 1-3, RSV, Metapneumovirus umano, Rhinovirus e Adenovirus), JC virus PCR nel CSF e Enterovirus NAAT nel CSF sono stati fatti per escludere altre infezioni in questo paziente immunodepresso e sono risultati negativi. Tutti gli altri studi di laboratorio erano negativi, comprese le colture del sangue. Il paziente è stato iniziato empiricamente con aciclovir per via endovenosa, ceftriaxone e vancomicina nell’ED, ma è stato commutato da ceftriaxone a cefepime secondo la raccomandazione della ID. Ha anche richiesto dosi multiple di idromorfone per via endovenosa per il suo mal di testa. Al terzo giorno di ricovero, l’aciclovir IV, la cefepime e la vancomicina erano stati sospesi. Sulla base della presentazione clinica e dei risultati di laboratorio che hanno parlato contro la meningite batterica, è stata fatta una diagnosi di meningite asettica. Poiché non c’era alcuna prova di una causa infettiva, il TMP-SMX è stato interrotto il quarto giorno di ricovero data la preoccupazione per un possibile DIAM e la recente aggiunta di TMP-SMX da parte del suo fornitore di HIV.
Il paziente ha riportato un miglioramento della fotofobia, del mal di testa e della rigidità del collo il giorno seguente. È stato dimesso il quinto giorno di ricovero. Al follow-up una settimana dopo la dimissione, il paziente ha riferito la risoluzione completa dei sintomi.
4. Discussione
I due pazienti presentati qui erano su TMP-SMX per il trattamento di un UTI e PCP profilassi, rispettivamente. La meningite asettica indotta da TMP-SMX è una diagnosi rara ma importante e spesso impegnativa.
La combinazione TMP-SMX è stata approvata dalla US Food and Drug Administration nel 1973. È stata approvata come una combinazione di farmaci fissi dato l’effetto sinergico dei 2 farmaci che producono un blocco sequenziale della diidrofolato reduttasi microbica. Ogni farmaco è ampiamente distribuito nel corpo e può essere rilevato nella maggior parte dei tessuti incluso il CSF. L’emivita sierica di TMP è di 8-10 ore e quella di SMX è di 10 ore. TMP-SMX è ampiamente utilizzato nella pratica clinica grazie al suo basso costo e all’efficacia nel trattamento di infezioni comuni come UTI, diarrea del viaggiatore, e infezioni della pelle e dei tessuti molli dello Staphylococcus aureus resistente alla meticillina. L’uso di questo antibiotico per il trattamento e la profilassi della polmonite da Pneumocystis jiroveci (PJP) è aumentato con l’aumento dell’infezione da HIV. Porta l’ulteriore vantaggio di fornire protezione contro l’infezione da Toxoplasma gondii e la riattivazione, la polmonite batterica, UTIs, e Nocardia, Legionella, e infezioni da Listeria. Gli effetti collaterali più comunemente riportati da TMP-SMX sono disturbi gastrointestinali ed eruzioni cutanee.
Il primo caso documentato di DIAM fu riportato da Widener e Littman nel 1978 in una giovane donna con lupus sistemico in terapia con ibuprofene. Kremer et al. nel 1983 hanno riportato un caso di DIAM in una donna precedentemente sana che ha sviluppato mal di testa, dolore al collo, nausea e vomito 3 ore dopo aver assunto la prima dose di TMP-SMX. Le classi più frequentemente incontrate di farmaci coinvolti nel DIAM includono FANS, antibiotici (con TMP-SMX, il più frequentemente riportato), farmaci antiepilettici, e agenti immunosoppressivi/immunomodulatori (Tabella 1). Smilack ha esaminato quarantuno casi riportati di TSIAM e ha trovato una predominanza di pazienti di sesso femminile e pazienti con malattia autoimmune. Sei dei quarantuno casi erano sotto TMP-SMX per la profilassi della PJP.
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| Adattato da Morís e Garcia-Monco 2014 . | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
L’uso frequente di TMP-SMX profilattico nei pazienti infetti da HIV aumenta la probabilità di TSIAM in questa popolazione . Questa diagnosi clinica dovrebbe essere inclusa nell’elenco delle possibilità diagnostiche considerate nelle persone infettate dall’HIV che presentano sintomi di meningite. La meningite dovuta a criptococco, coccidioidomicosi, istoplasmosi o altre infezioni fungine rappresenta un evento che definisce l’AIDS e si verifica in genere con conteggi CD4 molto bassi. Il paziente discusso qui aveva una conta dei CD4 di 58/μL, che ha reso possibile un’eziologia fungina come quelle elencate sopra, ma tutte le eziologie infettive sono state escluse durante il suo workup prima della conclusione che aveva TSIAM.
TSIAM è stato ben segnalato in letteratura con oltre 33 rapporti di casi e 41 pazienti documentati. Tuttavia, l’incidenza e il meccanismo patogenetico di questa malattia sono ancora incerti. L’incidenza rimane sconosciuta in quanto la maggior parte dei casi non sono riportati e molti rimangono non riconosciuti. Non sembra essere correlato alla dose o al tempo. Il meccanismo di reazione non rientra nella tipica classificazione di Gell e Coombs, anche se probabilmente rappresenta una reazione di ipersensibilità immunomediata. È stato osservato che intervalli più brevi tra l’ingestione e l’insorgenza dei sintomi si verificano con esposizioni ripetute, il che supporta un meccanismo allergico. Una risposta IgE-mediata è meno probabile in assenza di riscontri tipici di orticaria, angioedema o broncospasmo e a causa della mancanza di una risposta immediata. I possibili meccanismi includono quindi una reazione di ipersensibilità non immediata, la tossicità diretta del farmaco e la deposizione di immunocomplessi. Antonen et al. hanno suggerito l’IL-6 come possibile mediatore.
I sintomi del DIAM di solito includono lieve mal di testa, febbre di basso grado, fotofobia e rigidità del collo, anche se sono stati riportati compromissione emodinamica e insufficienza respiratoria che richiedono intubazione e ricovero in terapia intensiva. I sintomi descritti possono verificarsi in pazienti naïve al TMP-SMX così come in utenti precedenti. Questi sintomi possono verificarsi da ore a settimane dopo la somministrazione del farmaco. L’analisi del liquor che suggerisce una meningite indotta da TMP-SMX include una pleocitosi neutrofila e una proteina lievemente elevata insieme a glucosio normale e colorazione di Gram negativa. L’imaging del cervello è normale nella maggior parte dei casi riportati. I pazienti in genere migliorano entro 2-3 giorni dall’interruzione dell’antibiotico, che corrisponde a 5-7 emivite del farmaco, a quel punto il 95-99% del farmaco è stato eliminato. Il trattamento consiste nella sospensione del farmaco e nelle cure di supporto. Tuttavia, poiché i sintomi e i risultati di laboratorio sono indistinguibili dalla meningite batterica parzialmente trattata, la maggior parte dei pazienti con sintomi di meningite sono trattati con antibiotici endovenosi di un’altra classe e antivirali in attesa dei risultati dello studio batterico e virale. La risoluzione completa dei sintomi senza ricaduta dopo l’interruzione degli antibiotici esclude la meningite parzialmente trattata.
La meningite asettica indotta da farmaci è quindi una diagnosi di esclusione, fatta dopo che le cause infettive sono state escluse. Una relazione temporale tra l’uso del farmaco e la successiva comparsa dei sintomi meningei, una coltura del CSF negativa e la risoluzione dei sintomi dopo la sospensione del farmaco sono le chiavi per la diagnosi. È importante notare che i sintomi possono richiedere giorni per svilupparsi dopo la prima esposizione al farmaco. Infatti, alcuni pazienti inizialmente tollerano il farmaco incriminato senza complicazioni. Esposizioni ripetute alla droga, tuttavia, dimostreranno sempre un’insorgenza più rapida dei sintomi, di solito entro poche ore. Così, una diagnosi definitiva può essere fatta, se necessario, con un rechallenge del farmaco in un ambiente controllato.
Il riconoscimento e la diagnosi della meningite indotta da TMP-SMX è importante, in quanto è curabile con la sospensione del farmaco e le recidive sono così evitate. L’esito è generalmente buono, di solito senza sequele a lungo termine. Il recupero è completo il più delle volte entro 3 a 11 giorni, anche nel caso dei sintomi più gravi.
5. Conclusione
Dovrebbe esserci un alto indice di sospetto di DIAM in tutti i pazienti che presentano sintomi di meningite e coltura del CSF negativa. Deve essere ottenuta un’attenta anamnesi farmacologica che includa il rapporto temporale tra l’uso di farmaci e l’insorgenza dei sintomi. La pleocitosi neutrofila e le colture negative sono essenziali per la diagnosi. I sintomi di solito si risolvono rapidamente una volta che l’agente offensivo è stato rimosso. Ulteriori ricerche sono necessarie per identificare il meccanismo della TSIAM e per identificare i fattori che aumentano il rischio di reazione.
Interessi concorrenti
Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.