Un regime di tre farmaci ha portato alla remissione completa in più del 50% dei pazienti con leucemia linfocitica cronica ad alto rischio (CLL), un cancro del sangue che manca di trattamenti efficaci. I risultati dello studio di fase 2 CLL2-GIVe sono stati presentati durante il Congresso 2020 dell’Associazione Europea di Ematologia a giugno.
La tripletta di Imbruvica (ibrutinib), Venclexta (venetoclax) e Gazyva (obinutuzumab), tutti farmaci mirati, ha portato a un tasso di remissione completa del 58,5%. Inoltre, al ciclo 15, l’80,4% dei pazienti aveva raggiunto la malattia minima residua nel sangue circolante, il che significa che non avevano un cancro rilevabile. La combinazione ha anche dimostrato un profilo di effetti collaterali accettabile.
Ogni componente della tripletta di terapia è un farmaco mirato che si concentra su una diversa proteina che guida il cancro. Imbruvica interferisce con la tirosina chinasi di Bruton, che guida la crescita. Venclexta inibisce gli effetti del linfoma-2 a cellule B, facilitando la morte cellulare. Gazyva è un anticorpo contro CD20, che si trova sulle cellule B.
Tutti e tre i farmaci sono già usati nel trattamento della LLC, da soli o con altri farmaci.
La LLC inizia nel midollo osseo, dove le cellule cancerose si moltiplicano rapidamente e sovrastano le cellule normali e possono anche coinvolgere i linfonodi. Nella LLC ad alto rischio, le anomalie genetiche sono associate a risposte inferiori alla media alla terapia e agli esiti sulla salute.
APPROVAZIONE DEL DUO DI FARMACI
A maggio 2019, la FDA ha approvato Venclexta più Gazyva per il trattamento iniziale dei pazienti con CLL o linfoma linfocitico di piccole dimensioni. L’approvazione si è basata sui risultati dello studio di fase 3 CLL14, in cui la combinazione ha portato a un rischio inferiore del 65% di progressione della malattia o di morte rispetto a Gazyva più clorambucil, una chemioterapia, in questa popolazione di pazienti.
Inoltre, a gennaio 2019, la FDA ha approvato la combi- nazione di Imbruvica e Gazyva come trattamento iniziale per i pazienti con CLL o linfoma piccolo linfocitico, sulla base dei dati dello studio di fase 3 iLLUMINATE (PCYC-1130-CA). Tra i partecipanti, Imbruvica più Gazyva ha portato a una riduzione del 77% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto a clorambucil più Gazyva.
TRE TERAPIE IN UN REGIME
In precedenza, il regime triplo di Imbruvica, Venclexta e Gazyva è stato esplorato in un altro studio di fase 2 su pazienti con LLC non trattata, ricorrente o resistente al trattamento. Ad un follow-up mediano di 18 mesi, 23 dei 25 pazienti con malattia ricorrente o resistente al trattamento sono rimasti nello studio e hanno ottenuto un qualche tipo di risposta: tre complete, tre complete con recupero incompleto del midollo osseo e 17 parziali, per un tasso di risposta complessivo del 92%.
Nello studio CLL2-GIVe, gli investigatori del gruppo di studio tedesco sulla LLC hanno valutato la tripletta di Imbruvica, Venclexta e Gazyva come primo trattamento in pazienti con CLL ad alto rischio a cui mancava una parte del cromosoma 17, nota come delezione 17p, o che avevano mutazioni nel gene soppressore del tumore TP53.
Tutti e tre gli agenti sono stati somministrati come parte di un regime di sei mesi, seguito da una combinazione di Venclexta e Imbruvica per altri sei mesi. Se non è stata raggiunta una risposta completa con malattia residua minima, Imbruvica è stato poi somministrato come terapia di mantenimento, per aiutare a sostenere la risposta, per un totale di 36 cicli.
Dei 41 pazienti arruolati, 24 erano uomini. L’età dei partecipanti variava da 35 a 85 anni, con un’età mediana di 62 anni. Ventisei pazienti avevano una delezione 17p e 39 avevano mutazioni TP53. Inoltre, 32 pazienti avevano un gene IGHV non mutato, che codifica una parte della proteina anticorpale; questo stato non mutato predice una prognosi peggiore.
L’obiettivo primario dello studio era quello di misurare il tasso di risposta completa al ciclo 15. Gli obiettivi secondari consistevano nel misurare la sicurezza, i livelli minimi di malattia residua, il tempo fino alla progressione della malattia e la durata della sopravvivenza.
ANALISI DEI RISULTATI
Al ciclo 15, o un follow-up mediano di 18,6 mesi, tutti i pazienti sono stati inclusi nelle analisi di efficacia e sicurezza, e 38 hanno raggiunto una ristadiazione finale della loro malattia. Gli investigatori hanno notato che 22 pazienti hanno interrotto il trattamento al ciclo 15 a causa della malattia non rilevabile e di una risposta completa con o senza recupero ematologico completo. Il trattamento è stato interrotto in 13 pazienti per altri motivi, compresi gli effetti collaterali e la scelta personale.
I risultati hanno mostrato che il tasso di risposta parziale era del 34,2%, con il 7,3% di risposte non disponibili. I risultati di tre pazienti non hanno potuto essere valutati: Due erano decedute, una a causa di complimenti per il cancro alle ovaie e un’altra a causa di insufficienza cardiaca, e la terza ha ritirato il consenso al ciclo 10. Tuttavia, tutti e tre hanno avuto una risposta parziale.
Per quanto riguarda la sicurezza, il regime è stato ben tollerato. Gli effetti collaterali seri o gravi hanno incluso infezioni (19,5%), bassa conta dei neutrofili (43,9%), reazione legata all’infusione (7,3%), mal di testa (2,4%), bassa conta delle piastrine (14,6%), dolore alle articolazioni (2,4%) e battito cardiaco irregolare (2,4%).