La sclerosi multipla (SM) è una malattia autoimmune organo-specifica che colpisce la mielina del sistema nervoso centrale. Il decorso clinico risulta da un’interazione tra ricadute e progressione. Le ricadute sono la controparte clinica dell’infiammazione focale acuta del sistema nervoso centrale, mentre la progressione è dovuta alla neurodegenerazione cronica diffusa. Secondo la teoria autoimmune, le successive ricadute cliniche e soprattutto subcliniche portano alla fine alla disabilità irreversibile, mentre l’accumulo di lesioni focali spiega la neurodegenerazione diffusa. Tuttavia, le cose non sono così semplici. Le ricadute non sono il principale contributore alla disabilità irreversibile, come dimostrato sia nei singoli pazienti che a livello di popolazione. Allo stesso modo, gli studi MRI mostrano che le lesioni focali non sono interamente responsabili della neurodegenerazione diffusa. La prevenzione delle ricadute con farmaci modificanti la malattia non influenza in modo marcato l’insorgenza della disabilità irreversibile o la progressione dell’atrofia cerebrale. Infatti, le lesioni focali infiammatorie acute e le ricadute possono essere “l’albero che nasconde la foresta”. Infatti, la progressione clinica e la neurodegenerazione cronica diffusa giocano entrambe un ruolo chiave, sviluppandosi indipendentemente dalle ricadute e dalle lesioni focali. La SM dovrebbe quindi essere considerata un disordine degenerativo primario piuttosto che una malattia autoimmune primaria? Non ancora: recenti studi patologici dimostrano chiaramente la presenza di cellule infiammatorie microgliali attivate e disseminate nel sistema nervoso centrale. Queste potrebbero portare a un processo infiammatorio deleterio, anche se non specificamente autoimmune, a differenza dell’infiammazione che si verifica nelle lesioni acute. Se questo quadro patogenetico della malattia è corretto, allora ha implicazioni per le strategie terapeutiche. Infatti, trattare l’infiammazione focale acuta, come facciamo con successo oggi, non sarà sufficiente. Sarà anche necessario estinguere l’infiammazione diffusa che brucia lentamente e che si annida nel sistema nervoso centrale dietro la barriera emato-encefalica. Questa è la nuova sfida terapeutica nella SM.