Nocebo: il gemello cattivo dell’effetto placebo

Nel 2013, il British Medical Journal ha pubblicato un articolo che suggeriva che gli effetti collaterali dell’assunzione di statine per ridurre il colesterolo possono superare i benefici per alcuni
. Ha dato il via a una tempesta mediatica nel Regno Unito che ha raggiunto l’apice nel 2014 e continua ancora oggi. La segnalazione ha puntato un riflettore sugli effetti collaterali delle statine – in particolare il dolore muscolare – e ha portato circa 200.000 pazienti a smettere di prendere il farmaco entro sei mesi dalla pubblicazione. In pochi casi su un milione, le statine possono causare una condizione muscolare pericolosa per la vita chiamata rabdomiolisi, ma ora sembra più probabile che una gran parte degli effetti collaterali riportati non siano legati ad alcuna causa farmacologica, ma all’effetto nocebo – il gemello cattivo dell’effetto placebo.

Il termine nocebo deriva dal latino ‘nuocere’. Nel caso delle statine, il danno più ampio è diventato ovvio. Una revisione del 2016 suggerisce che ci saranno almeno 2.000 eventi cardiovascolari nel Regno Unito nei prossimi 10 anni, che non si verificheranno se questi pazienti continuano a prendere le statine
. Negli Stati Uniti, uno studio di coorte del Massachusetts su 28.000 pazienti dal 2000-2011, ha scoperto che le persone che hanno smesso di prendere le statine avevano il 13% di probabilità in più di morire o avere un attacco di cuore o un ictus durante il periodo di studio
.

L’effetto nocebo è in realtà un’aspettativa sui risultati negativi del trattamento

“L’effetto nocebo è in realtà un’aspettativa sui risultati negativi del trattamento”, spiega la psicologa della salute Andrea Evers dell’Università di Leiden in Olanda. Quasi un opposto polare del più noto effetto placebo, funziona attraverso i nostri presupposti e condizionamenti negativi. “Per esempio, c’è un alto rischio che un paziente di cancro che ha sempre sperimentato la nausea dopo la chemioterapia si aspetti questo effetto collaterale avverso, e l’ansia anticipatoria produca l’aspettativa negativa”, spiega Evers. Mentre il potere positivo dell’effetto placebo è ben noto, l’impatto negativo dell’effetto nocebo è stato ampiamente ignorato.

Molti eventi medici strani ed estremi sono stati attribuiti all’effetto nocebo, compresi i decessi. Un caso riportato negli anni ’70 descrive un paziente malato di cancro che morì dopo che gli fu detto che aveva tre mesi di vita, solo per scoprire all’autopsia che lo stadio del suo cancro era stato diagnosticato male e non poteva essere la causa della morte
. Un caso più recente ha documentato un individuo che prendeva parte ad una sperimentazione clinica per antidepressivi. Ha avuto un’overdose di 29 capsule e ha dovuto essere ricoverato in ospedale per i sintomi tra cui una grave ipotensione. Ma i sintomi avversi sono stati rapidamente invertiti quando si è scoperto che aveva preso il placebo
.

L’effetto nocebo può anche essere responsabile del fenomeno della malattia psicogena di massa, dove i sintomi senza causa apparente si diffondono rapidamente attraverso le comunità. Il fenomeno potrebbe spiegare le reazioni avverse al Wi-Fi o alle turbine eoliche, che sono state accusate di mal di testa, vertigini e stanchezza. Alcuni psicologi hanno anche suggerito che un recente incidente all’ambasciata statunitense all’Avana è un esempio dell’effetto nocebo. Nell’ottobre 2017, 21 diplomatici statunitensi hanno riportato problemi di udito, portando ad affermare che Cuba aveva attaccato l’ambasciata con una misteriosa “onda sonica”.

“Purtroppo, l’effetto nocebo ha un enorme impatto sui risultati clinici, penso forse più dell’effetto placebo”, dice il neuroscienziato e ricercatore di nocebo Christian Büchel dell’University Medical Center, Hamburg-Eppendorf, Germania. Luana Colloca, una neurofisiologa dell’Università del Maryland, Baltimora, è d’accordo: “Le aspettative negative tendono a formarsi molto più velocemente delle aspettative positive e questo ha una ragione evolutiva – i nostri corpi sono programmati per proteggerci dagli eventi avversi.”

Le aspettative negative tendono a formarsi molto più velocemente delle aspettative positive e questo ha una ragione evolutiva – i nostri corpi sono programmati per proteggerci dagli eventi avversi

L’effetto può essere visto regolarmente negli studi clinici, dice Evers. “Si vede lo stesso numero e tipo di effetti collaterali nei pazienti che non hanno ricevuto alcun intervento”, dice. “Quindi, leggendo solo la lettera di istruzioni, i pazienti possono sperimentare lo stesso tipo e numero di effetti collaterali”. Colloca dice che un altro segno rivelatore dell’effetto nocebo è quando gli effetti negativi si presentano molto più velocemente di quanto potrebbe verificarsi una risposta fisiologica al farmaco.

Il sospetto che gli effetti collaterali delle statine riportati fossero originati da risposte nocebo ha ricevuto una spinta nel 2017 con la pubblicazione dei risultati dell’Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial dal Regno Unito e dalla Svezia
. Lo studio sull’atorvastatina in doppio cieco includeva circa 10.000 pazienti di età compresa tra 40 e 79 anni con ipertensione e altri fattori di rischio. Ha funzionato dal 1998 per poco più di tre anni. Dopo questo, a tutti i partecipanti è stata offerta l’opportunità di prendere parte a una fase open-label per altri tre anni. È stato il confronto tra le fasi in doppio cieco e in aperto che ha evidenziato la risposta nocebo.

“I nostri risultati suggeriscono che quando il paziente e il medico non sanno se una statina è stata data, gli eventi avversi riportati non sono enormemente diversi, in particolare per quanto riguarda gli eventi avversi muscolari”, spiega Ajay Gupta del National Heart and Lung Institute presso l’Imperial College di Londra, che è un membro del team di ricerca. Ma, aggiunge, durante la seconda fase open-label, “rispetto ai non utilizzatori, gli utenti di statine hanno riportato un aumento del 41% dei dolori muscolari”. Gupta dice che si aggiunge peso alla deduzione che gli effetti collaterali sono stati causati dall’effetto nocebo a causa della mancanza di differenza nella segnalazione di effetti collaterali meno noti, come la disfunzione erettile, in entrambe le fasi. Questo indica che quando i pazienti avevano meno conoscenza di un effetto collaterale, la segnalazione dell’effetto aveva meno probabilità di verificarsi.

Psicologia e biologia

La base psicologica delle risposte nocebo e placebo è stata studiata da Giuliana Mazzoni, ricercatrice di psicologia e neuroscienze all’Università di Hull, Regno Unito. Per capire meglio la nostra percezione del dolore in condizioni come la fibromialgia, ha usato l’affascinante illusione della mano di gomma, dove il corpo viene ingannato a percepire le sensazioni in un arto finto
. “Il dolore è un’esperienza molto soggettiva e la quantità di dolore che le persone provano è dovuta a una serie di convinzioni interne e a fattori esterni che modulano tali convinzioni, non solo all’intensità della stimolazione del dolore”, spiega Mazzoni.

Il dolore è un’esperienza molto soggettiva e la quantità di dolore che le persone provano è dovuta a una serie di convinzioni interne e a fattori esterni che modulano tali convinzioni, non solo all’intensità della stimolazione del dolore

Nell’esperimento di Mazzoni, il braccio del partecipante è nascosto alla sua vista e una mano di gomma gli viene posta davanti. Attraverso un processo di condizionamento di accarezzare un dito sia sulla mano reale che su quella di gomma, il partecipante inizia a ‘sentire’ la mano di gomma e a rispondere alle sensazioni dolorose suggerite applicate ad essa. Mazzoni ha poi tentato di creare una risposta placebo somministrando una crema sulla mano vera e su quella di gomma, e spiegando ai partecipanti che questa aveva proprietà analgesiche (non le aveva). Non solo i partecipanti hanno sentito la stimolazione dolorosa della mano di gomma (creata utilizzando un dispositivo termode a contatto per fornire cinque secondi di calore), ma, dopo che la crema analgesica finta è stata applicata, hanno riportato un dolore ridotto. “È stato possibile modulare la percezione del dolore esternamente, modulando solo ciò che stava accadendo al braccio di gomma”, dice Mazzoni.

L’esperimento della Mazzoni mostra chiaramente la componente psicologica di questi effetti, ma lei sottolinea che gli effetti placebo e nocebo non sono solo fenomeni psicologici. “Forse 10 o 15 anni fa, erano considerati come cose magiche che erano solo nell’immaginazione. Ora, con molti studi, sappiamo che hanno una base biologica e bisogna prenderli sul serio”, afferma Büchel. Sta usando la risonanza magnetica funzionale (fMRI) per cercare di sondare i meccanismi biologici in gioco negli effetti placebo e nocebo. I dati mostrano che gli effetti sono associati a cambiamenti neurobiologici a più livelli. Questi cambiamenti sono stati identificati in aree della corteccia cerebrale, della sottocorteccia e del midollo spinale note per essere coinvolte nella modulazione del dolore. Questo include un’area conosciuta come il grigio periaqueduttale (PAG), che si pensa sia il centro di controllo della modulazione del dolore del cervello.

Mediando le risposte nocebo

Le aspettative di effetti collaterali elencati possono chiaramente creare risposte nocebo, ma ci sono anche altri fattori in gioco. Per esempio, i pazienti sperimenteranno maggiori effetti nocebo con farmaci generici o biosimilari? Faranno supposizioni sul tipo di effetti collaterali che queste alternative potrebbero avere? Un rapporto finlandese del 2015 ha mostrato che circa un quarto dei pazienti ha interrotto l’assunzione del biosimilare CT-P13 dell’infliximab per l’artrite reumatoide dopo tre mesi a causa di una perdita percepita di efficacia o di un aumento degli effetti collaterali
.

Büchel ha anche esaminato i fattori che mediano l’effetto nocebo e il suo articolo del 2017 su Science illustra come la nostra percezione dei costi abbia un ruolo. Ha confrontato come le persone avrebbero risposto a due creme analgesiche, una che sembrava costosa e un’altra che sembrava economica. Entrambe le confezioni contenevano la stessa crema non medicata. Ai 49 tester è stato detto che le creme erano trattamenti per la dermatite ma erano note per aumentare la sensibilità al dolore negli utenti. In una prima fase di condizionamento, i cerotti trattati e non trattati sono stati sottoposti a un test di calore-dolore, con il dolore surrettiziamente aumentato sui cerotti trattati con la crema per rafforzare le aspettative dei tester che le creme causassero sensibilità al dolore. Il test finale ha fornito lo stesso livello di dolore sia per la crema trattata che per i cerotti di controllo e ha cercato di confrontare le risposte di nocebo
.

Come ci si potrebbe aspettare, più dolore è stato sentito nei cerotti trattati con la crema, a causa dell’effetto nocebo, ma l’effetto era significativamente maggiore per la crema “costosa”. Gli utenti stavano facendo l’ipotesi che la crema più ‘potente’ e costosa avrebbe prodotto gli effetti collaterali maggiori. Büchel ha anche preso le scansioni fMRI dei partecipanti e ha osservato un maggiore aumento di attivazione nell’area PAG del cervello per la crema costosa.

Perché le idee delle persone su cose come il valore e il costo sono spesso determinate culturalmente, l’effetto nocebo può variare attraverso le culture e i paesi. “Quello di cui stiamo parlando è un insieme di credenze e aspettative che le persone sono disposte o meno ad accettare, e questo può essere culturalmente determinato”, suggerisce Mazzoni. “In generale, sembra che più fiducia e potere le persone attribuiscono a una specifica procedura, un rituale medico, un intervento chirurgico o altro, più gli effetti placebo e nocebo sono indotti”, aggiunge Evers. Büchel offre l’esempio delle dimensioni delle pillole: “Sembra che ci siano alcune culture che, in media, sono più inclini a credere che una pillola piccola sia davvero forte, ed è questa la ragione per cui è così piccola. In altre culture, una pillola grande è vista come più potente e queste credenze modellano anche le risposte nocebo e placebo.”

In generale, sembra essere il caso che più fiducia e potere le persone attribuiscono a una specifica procedura, rituale medico, chirurgia o altre cose, più effetti placebo e nocebo sono indotti

L’altro fattore importante in questi effetti è la personalità, ed è qualcosa che gli psicologi hanno iniziato a guardare. “Ci sono differenze individuali molto forti. Ci sono alcune persone che rispondono molto rapidamente, molto facilmente e sono influenzate molto fortemente; altre tendono a non rispondere affatto”, dice Mazzoni. I suoi studi hanno trovato una correlazione tra la suggestionabilità di una persona e la sua esperienza del dolore. Ha anche scoperto che le caratteristiche che sembrano permettere ad alcune persone di essere ipnotizzate si incrociano con quelle che sperimentano risposte placebo e nocebo. Uno studio recente ha collegato il gene responsabile di più alti livelli di dopamina nel cervello con una maggiore probabilità di riportare una risposta placebo
.

La risposta clinica

Gli effetti placebo e nocebo possono presentare ai medici un dilemma etico. “I medici hanno il dovere, e i pazienti il diritto, di sapere cosa sta succedendo loro. Allo stesso tempo, essere informati su ciò che sta accadendo loro potrebbe essere controproducente”, dice Mazzoni. Ma si scopre che, etica a parte, mentire sugli effetti collaterali difficilmente è la strategia giusta a lungo termine. Sappiamo che il calore, l’empatia e la fiducia migliorano sempre l’effetto placebo e lo rendono più forte e riducono l’effetto nocebo”, dice Evers, che sostiene una comunicazione aperta e trasparente tra i medici e i pazienti.

L’inquadramento di quella comunicazione sembra essere la parte cruciale in termini di equilibrio dei messaggi positivi e negativi, compreso l’assicurarsi che il paziente capisca la logica del trattamento. “Molte volte c’è più attenzione alla parte negativa delle informazioni, cioè la descrizione degli effetti collaterali”, dice Colloca. “Dobbiamo considerare un buon equilibrio, con un rafforzamento delle aspettative positive e un’informazione veritiera sugli effetti collaterali.”

Dobbiamo considerare un buon equilibrio, con un potenziamento delle aspettative positive e un’informazione veritiera sugli effetti collaterali

Evers raccomanda anche di rendere i pazienti consapevoli dell’effetto nocebo: “Non è necessario dire la parola ‘nocebo’ ma, per esempio, spiegare che le aspettative possono giocare un ruolo in senso positivo e negativo.” Infatti, ci sono stati studi che hanno dimostrato che anche quando i pazienti sanno che gli è stato prescritto un placebo, funziona comunque. Un bell’esempio del fatto che relazioni aperte e trasparenti permettono di utilizzare il placebo e di ridurre l’effetto nocebo”, aggiunge.

Ma Colloca suggerisce un altro modo etico di affrontare l’effetto nocebo – lo chiama “occultamento autorizzato”. “Dobbiamo considerare che non tutti i pazienti sono uguali, ci sono pazienti che vogliono davvero essere informati e conoscere tutti i dettagli, e pazienti che in realtà preferirebbero non sapere”, spiega. I pazienti potrebbero acconsentire a che i clinici nascondano tutti gli effetti collaterali tranne quelli potenzialmente pericolosi per la vita. Colloca stima che il 35-40% dei pazienti sarebbe a favore di un tale accordo.

Una domanda cruciale per i clinici è se una risposta nocebo, una volta prodotta, può essere invertita. La buona notizia è che la risposta sembra essere sì. “L’effetto nocebo potrebbe anche essere cambiato in una risposta placebo”, dice Evers. Ha sperimentato l’idea creando aspettative negative nei partecipanti al test e poi tentando di invertire queste aspettative. Ai soggetti del test è stato fatto prudere con uno stimolo elettrico e gli è stato detto di associare uno stimolo di prurito maggiore con un particolare punto colorato sullo schermo di un computer. Indipendentemente dall’effettiva intensità dello stimolo, i partecipanti hanno provato una sensazione maggiore (rispetto al gruppo di controllo) quando hanno visto il punto colorato. Ma in un secondo esperimento, gli stessi partecipanti sono stati rieducati a invertire l’associazione del colore. I ricercatori hanno scoperto che non solo potevano ridurre significativamente l’effetto nocebo, ma i partecipanti hanno effettivamente sentito livelli di prurito ridotti rispetto a un gruppo di controllo, trasformando efficacemente un nocebo in un effetto placebo
.

Il potenziale per gli operatori sanitari di influenzare le risposte ai farmaci sta diventando sempre più chiaro. “Dare solo il farmaco non è più sufficiente, perché sappiamo che il potere del cervello può modulare gli effetti collaterali”, dice Colloca. Il giusto tipo di comunicazione con i pazienti ha il potenziale per modellare positivamente le aspettative dei pazienti e ridurre gli effetti collaterali, dice Büchel, aggiungendo: “