Le metastasi leptomeningee (LM) si verificano quando il cancro si diffonde alle membrane che rivestono il cervello e il midollo spinale. Le leptomeningi sono le membrane che rivestono il cervello e il midollo spinale. Le cellule tumorali si infiltrano negli spazi relativamente isolati del sistema nervoso centrale pieni di liquido cerebrospinale (CSF) e metastatizzano alle membrane leptomeningee. Il CSF presenta un ambiente ostile agli estranei, ma le cellule tumorali trovano ancora un modo per sopravvivere e prosperare nell’ambiente. Ora i ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center e della Columbia University College of Physicians and Surgeons riferiscono che le cellule tumorali che causano il LM assumono micronutrienti di ferro cruciali dai macrofagi nativi.
Il loro studio, “Cancer cells deploy lipocalin-2 per raccogliere ferro limitante in metastasi leptomeningea,” è pubblicato in Scienza e guidato da Adrienne A. Boire, MD, PhD, neuro-oncologo e neurologo al Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Il liquido cerebrospinale ammortizza il cervello nel cranio e serve come un ammortizzatore per il sistema nervoso centrale. Inoltre fa circolare i nutrienti e le sostanze chimiche filtrate dal sangue e rimuove i prodotti di scarto dal cervello.
“Per indagare il meccanismo con cui le cellule tumorali in questi LM superano questi vincoli, abbiamo sottoposto il CSF di cinque pazienti con LM al sequenziamento dell’RNA di una singola cellula”, hanno scritto i ricercatori.
I ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali aumentano la loro attività di un gene chiamato Lipocalin-2. La lipocalina-2 (LCN2) è una proteina che nell’uomo è codificata dal gene LCN2. LCN2 induce la produzione di chemochine nel SNC in risposta a sfide infiammatorie, e partecipa attivamente alla risposta immunitaria innata, all’afflusso cellulare di ferro e alla regolazione della neuroinfiammazione e della neurodegenerazione. Nel CSF, le cellule tumorali aumentano i loro livelli di proteina Lipocalin-2 per superare le cellule immunitarie per il ferro nell’ambiente.
“Abbiamo scoperto che le cellule tumorali, ma non i macrofagi, nel CSF esprimono la proteina legante il ferro LCN2 e il suo recettore SCL22A17. Questi macrofagi generano citochine infiammatorie che inducono l’espressione delle cellule tumorali LCN2, ma non generano LCN2 da soli. Nei modelli murini di LM, la crescita delle cellule tumorali è sostenuta dal sistema LCN2/SLC22A17 ed è inibita dalla terapia chelante del ferro. Così, le cellule tumorali sembrano sopravvivere nel CSF superando i macrofagi per il ferro”, hanno notato i ricercatori.
“E’ nefasto, il modo in cui le cellule tumorali sfruttano la Lipocalina-2 per ottenere un vantaggio sulle cellule immunitarie”, ha dichiarato Boire.
Perché il ferro è limitante nel CSF, i ricercatori hanno creduto che la chelazione del ferro potrebbe compromettere la crescita delle cellule tumorali nel CSF e hanno testato la loro ipotesi in modelli di topo. Hanno consegnato i chelanti direttamente nel fluido spinale, e hanno scoperto che ha rallentato la crescita delle cellule tumorali.
Il team di ricercatori sta cercando di portare questa terapia a una sperimentazione clinica. Il lavoro presenta la notevole plasticità delle cellule tumorali e rivela nuove strade potenziali per il trattamento di queste complicazioni del cancro avanzato particolarmente intrattabili. I loro risultati sono promettenti, dato che gli attuali trattamenti per le metastasi leptomeningee non sono efficaci nel distruggere le cellule tumorali.
“Le dinamiche evolutive che abbiamo scoperto tra le cellule maligne e non maligne all’interno delle leptomeningi rivelano sia la natura robusta della plasticità trascrizionale del cancro che le vulnerabilità microambientali mature per lo sfruttamento terapeutico”, hanno concluso i ricercatori.