È la fonte primaria del fiume Mississippi che scorre per 2.340 miglia (3.770 km) verso il Golfo del Messico. Ci sono diversi affluenti che sfociano (la maggior parte o tutto l’anno) nel lago, uno dei quali, secondo la maggior parte delle definizioni moderne, come per il fiume Nilo e il Rio delle Amazzoni, sarebbe considerato la fonte effettiva, anche se meno drammatica del deflusso del lago. Henry Schoolcraft identificò il lago Itasca come la fonte primaria del fiume nel 1832. Egli aveva fatto parte di una precedente spedizione nel 1820 guidata dal generale Lewis Cass che aveva nominato il vicino lago Cass (che si trova a valle di Itasca) come la fonte del fiume. Esiste un’affermazione dissenziente secondo cui il commerciante di pellicce William Morrison fu il primo bianco a scoprire il lago e lo identificò come la sorgente del Mississippi nel 1804.
Il braccio occidentale del lago è alimentato da due torrenti alla sua estremità sud. Il Nicollet Creek nasce in una sorgente vicina. Un altro piccolo ruscello porta in Itasca dal lago Elk, che a sua volta è alimentato da altri due ruscelli. Gli Ojibwa chiamavano il lago Elk e il torrente Bekegamaag-zaaga’igan e Bekegamaag-ziibi (lago Sidelake e fiume Sidelake), rispettivamente. Nel 1887 Williard Glazier promosse una campagna per considerare il lago Elk, che chiamò Glazier Lake, come la vera sorgente del Mississippi. Il suo più lungo affluente ha origine al Little Elk Lake, che è 100 ft (30 m) più alto in altezza e 11 km a monte del deflusso del lago Itasca, a 47°09′29″N 95°13′26″W / 47.158°N 95.224°W e nello spartiacque del Mississippi.
Jacob V. Brower, un agrimensore e presidente della Minnesota Historical Society, dopo aver trascorso cinque mesi ad esplorare i laghi, sostenne che i laghi e i torrenti più a sud del lago Itasca non erano la vera sorgente del Mississippi perché erano “troppo piccoli”. I moderni esploratori e geografi, tuttavia, hanno utilizzato i più piccoli rivoli d’acqua per determinare la fonte del Rio delle Amazzoni, del Nilo e di altri fiumi. Brower avrebbe fatto una campagna aggressiva per salvare il lago dal disboscamento. Il 21 aprile 1891, la legislatura del Minnesota lo rese ufficialmente un parco statale con un margine di un voto. Brower è ora chiamato il “Padre del Lago Itasca” e il centro visitatori è chiamato in suo onore.
Il canale del Mississippi mentre emerge dal lago fu spianato negli anni trenta dai Civilian Conservation Corps, per creare un’esperienza più “piacevole” per i visitatori. Il progetto includeva il drenaggio della palude circostante, lo scavo di un nuovo canale, e l’installazione di un rapide di roccia artificiale.