Ipotiroidismo centrale – deficit di ipofisi, ipotalamo, e carenza di ormone stimolante la tiroide (TSH)

In sintesi

I pazienti con ipotiroidismo centrale hanno un’incapacità dell’ipofisi anteriore di secernere TSH (noto anche come ipotiroidismo secondario), l’incapacità dell’ipotalamo di secernere l’ormone di rilascio della tiroide (TRH), noto come ipotiroidismo terziario, o, in alcuni rari casi, un deficit di TSH senza altri risultati di anormalità ipofisaria o ipotalamo. La causa più comune di ipotiroidismo centrale è la lesione della massa ipofisaria. Il trattamento, come la chirurgia o la radioterapia per queste lesioni, può anche portare a ipotiroidismo centrale.

Deficit di TSH

Anche se rare, le mutazioni nel gene che codifica per la subunità TSH-beta possono causare un deficit congenito isolato di TSH. Questi pazienti hanno una sostituzione di una singola base nella sequenza di aminoacidi che regolano la subunità TSH-beta.

I pazienti con deficit congenito isolato di TSH mostrano segni di cretinismo, come il ritardo mentale e di crescita (vedi capitolo sull’ipotiroidismo congenito).

Un’altra causa molto rara di carenza isolata di TSH è la carenza di TSH indotta da farmaci e si osserva nei pazienti trattati con un ligando del recettore X dei retinoidi (bexarotene), che inibisce selettivamente la secrezione di TSH.

Anche se si sono verificati casi di carenza isolata di TSH, carenza isolata congenita di TSH e carenza isolata di TSH indotta da farmaci, di gran lunga la maggior parte dei pazienti con ipotiroidismo da carenza di TSH ha carenze coesistenti in altri ormoni ipofisari.

I pazienti con carenza di ormone stimolante la tiroide (TSH) presentano spesso sintomi simili al più comune ipotiroidismo primario, tra cui affaticamento, letargia, intolleranza al freddo e aumento di peso.

Altri sintomi dell’ipotiroidismo osservati nella carenza di TSH includono la solita miriade di sintomi osservati nell’ipotiroidismo in generale: unghie fragili; capelli più ruvidi e sottili; occhi gonfi; pelle pallida e secca; debolezza e costipazione. Raucedine, disturbi mestruali, mani, viso e piedi gonfi, ispessimento della pelle, assottigliamento delle sopracciglia, aumento dei livelli di colesterolo, dolori e rigidità muscolare e/o articolare, rallentamento della parola e diminuzione dell’udito sono sintomi solitamente espressi più tardi nel corso della malattia. Non ci sono sintomi che differenziano la carenza di TSH da altri tipi di ipotiroidismo. La carenza di TSH è, tuttavia, più difficile da diagnosticare rispetto all’ipotiroidismo primario perché nel caso della carenza di TSH i livelli di TSH non possono essere utilizzati come guida (Tabella I).

Tabella I.n

Carenza transitoria di TSH

Esistono anche forme transitoria di ipotiroidismo centrale. Questa condizione può verificarsi in tre situazioni cliniche:

• I livelli sierici di TSH possono rimanere bassi per un periodo di tempo dopo il trattamento dell’ipertiroidismo con un farmaco antitiroideo, radioiodio o chirurgia. Anche la T4 libera nel siero (FT4) può essere influenzata e scendere al di sotto della norma durante questo periodo.

• Le concentrazioni di TSH nel siero possono anche essere basse dopo l’interruzione della terapia con T4.

• Infine, i pazienti con gravi malattie non tiroidee possono avere un ipotiroidismo centrale transitorio.

Ipotiroidismo ipofisario

Quando i bassi livelli di ormone tiroideo sono il risultato di un fallimento dell’ipofisi anteriore di secernere TSH, l’ipotiroidismo risultante è ipotiroidismo ipofisario, noto anche come ipotiroidismo secondario. Le cause dell’ipotiroidismo ipofisario includono trauma cranico; infiltrazioni nell’ipofisi; tumori cerebrali, sindrome di Sheehan (necrosi ipofisaria post-partum); e tumori post radiazione dell’ipofisi, del rinofaringe o del seno para nasale. I sintomi dell’ipotiroidismo ipofisario sono gli stessi di tutte le cause di ipotiroidismo.

Il trattamento prevede la sostituzione degli ormoni tiroidei con levotiroxina (L-T4).

Ipotiroidismo ipotalamico.

Quando i bassi livelli di ormone tiroideo sono riconducibili ad un’incapacità dell’ipotalamo di secernere l’ormone di rilascio della tiroide (TRH), che a sua volta stimola l’ipofisi anteriore a produrre TSH, l’ipotiroidismo risultante è l’ipotiroidismo ipotalamico, noto anche come ipotiroidismo terziario. L’ipotiroidismo ipotalamico può essere idiopatico o derivare da una malattia ipotalamica dimostrabile.

Anche in questo caso i segni e i sintomi sono gli stessi degli altri tipi di ipotiroidismo.

Il trattamento prevede la sostituzione degli ormoni tiroidei e, in alcuni casi, la rimozione chirurgica di un tumore precipitante.

Quali test dovrei richiedere per confermare la mia diagnosi clinica? Inoltre, quali test di follow-up potrebbero essere utili?

L’uso della stimolazione dell’ormone di rilascio della tireotropina (TRH) nella diagnosi di ipotiroidismo centrale è diminuito sostanzialmente, a causa della maggiore sensibilità dell’analisi del TSH. L’uso della stimolazione con TRH è ancora raccomandato nella diagnosi di ipotiroidismo centrale congenito nei neonati, in modo che l’intervento terapeutico appropriato possa essere intrapreso rapidamente. Quando si utilizza la stimolazione con TRH, i pazienti normali rispondono con un raddoppio del TSH in circa 30 minuti dopo l’iniezione di TRH sintetico. Un paziente con ipotiroidismo ipotalamico mostrerà una risposta normale, ma il picco è ritardato a 45-60 minuti dopo l’iniezione. I pazienti con ipotiroidismo ipofisario non risponderanno con un aumento del TSH. I pazienti con ipotiroidismo primario mostreranno una risposta esagerata del TSH.

Un aumento normale della prolattina si osserva dopo la stimolazione del TRH nella carenza isolata di TSH e può essere usato per differenziare l’ipotiroidismo da quello ipofisario o ipotalamico (tabella I).

La risonanza magnetica delle regioni dell’ipofisi e/o dell’ipotalamo dovrebbe essere eseguita nei pazienti con evidenza di ipotiroidismo centrale, non noto come carenza di TSH.

Per diagnosticare l’ipotiroidismo centrale, vengono eseguiti i test FT4 e TSH. Normalmente il TSH è il test più sensibile perché la relazione tra TSH e fT4 è log/lineare. La variazione intraindividuale della T4 libera è abbastanza piccola. Ma qualsiasi piccola carenza di fT4 verrebbe percepita dall’ipofisi rispetto al set point individuale e causerebbe una risposta inversa amplificata nel TSH. Nei pazienti con un’insufficienza dell’ipofisi o dell’ipotalamo, questo feedback negativo non si vede. Poiché il TSH non può dimostrare il normale feedback negativo, usato da solo, il TSH non è diagnostico dell’ipotiroidismo centrale. Un TSH e un fT4 combinati sono un approccio migliore.

I livelli sierici di fT4 saranno bassi, e i livelli sierici di TSH possono essere bassi, normali, o eventualmente anche leggermente elevati (fino a 10 mU/L). I pazienti con ipotiroidismo centrale spesso non hanno un picco di TSH notturno.

Poiché il TSH è spesso normale nell’ipotiroidismo ipofisario, il TSH non può essere usato per confermare un problema ipofisario. Si ritiene che il TSH bio-inattivo sia responsabile di questo fenomeno. L’ipofisi anteriore produce diversi ormoni che, a loro volta, stimolano altre ghiandole (cioè l’ormone della crescita, le gonadotropine, il TSH, la prolattina e l’ormone adrenocorticotropina (ACTH)). In precedenza si pensava che gli ormoni ipofisari anteriori diminuissero in modo prevedibile, l’ormone della crescita essendo il primo a diminuire, seguito dall’ormone luteinizzante e dall’ormone follicolostimolante. Queste diminuzioni sarebbero seguite dal TSH. L’ACTH sarebbe l’ultimo ormone ipofisario ad essere perso. Tuttavia, non c’è un solo analita da testare per la funzione ipofisaria, e sono possibili carenze selettive di ormone ipofisario. La prolattina è spesso usata come indicatore della funzione ipofisaria, poiché alcuni tumori ipofisari secernono prolattina. Quando si sospetta un’insufficienza ipofisaria, si dovrebbe valutare ciascuna delle funzioni dell’ipofisi anteriore. (Tabella II).

Tabella II.n

È stato suggerito che la migliore conferma di ipotiroidismo da qualsiasi causa sia una valutazione della risposta a una dose di prova di supplemento di tiroxina. Affinché un cambiamento nel valore analitico abbia un significato clinico, la differenza dovrebbe tenere conto delle variazioni analitiche e biologiche. L’entità della differenza nei valori dei test tiroidei che riflettono un significato clinico nel monitoraggio della risposta di un paziente alla terapia è:

• T4 28 nmol/L (2,2 µg/dL)

• T libero 6 pmol/L (0.5 ng/dL)

• T3 0,55 nmol/L (35 ng.dL)

• T3 libera 1,5 pmol/L (0.1 ng/dL)

• TSH 0.75 mIU/L

Ci sono dei fattori che potrebbero influenzare i risultati di laboratorio? In particolare, il suo paziente assume farmaci – da banco o erboristici – che potrebbero influenzare i risultati di laboratorio?

I livelli di TSH o di T4 libero possono essere diagnosticamente fuorvianti in caso di anomalie nella funzione ipotalamica o ipofisaria, in cui il solito feedback negativo non si vede e il TSH può rimanere entro i limiti normali.

L’interpretazione errata dovuta all’inclusione di isoforme del TSH biologicamente inattive nei test del TSH può portare a una mancata diagnosi di ipotiroidismo centrale. I test del TSH includono isoforme biologicamente inattive del TSH, che vengono secrete quando l’ipofisi è danneggiata o quando la stimolazione ipotalamica del TRH è carente.

La maggior parte dei test della tiroide viene eseguita tramite un test immunologico, in cui ligandi marcati e non marcati competono per un numero limitato di siti anticorpali, o saggi immunometrici, in cui un anticorpo è legato a una superficie solida piuttosto che un anticorpo. La reattività incrociata degli auto-anticorpi o degli anticorpi eterofili può influenzare l’accuratezza diagnostica dei test basati sul legame competitivo.

Il termine anticorpi eterofili è spesso applicato genericamente agli anticorpi relativamente deboli con siti di attività multipli, noti come auto-anticorpi, visti nei disordini autoimmuni; anticorpi ampiamente reattivi indotti da infezioni o esposizione a terapie contenenti anticorpi monoclonali di topo (HAMA); o immunoglobuline umane anti-animali prodotte contro antigeni ben definiti e specifici in seguito all’esposizione ad agenti terapeutici contenenti antigene animale o per immunizzazione coincidente tramite esposizione ad antigeni animali.

Questi ultimi, gli anticorpi umani anti-animali (HAAA), sono forti reattori. Gli HAMA e gli HAAA influenzano i saggi immunometrici più di quanto non influenzino i semplici saggi immunologici competitivi. Nei saggi immunometrici gli HAMA e gli HAAA possono formare un ponte tra gli anticorpi di cattura e di segnale. Gli auto-anticorpi e le interferenze di anticorpi eterofili a volte possono essere rilevati semplicemente utilizzando un metodo di un produttore diverso che impiega un anticorpo leggermente diverso. I test in cui le diluizioni sono accettabili, come la T4 totale, la T3 totale o il TSH, ma non la T4 libera o la T3 libera, possono essere controllati per la linearità della risposta per aiutare a identificare le interferenze di anticorpi eterofili.

La maggior parte degli ormoni tiroidei circolanti sono legati alle proteine. Solo l’ormone libero è biologicamente attivo. Variazioni nella proteina legante causeranno variazioni nelle concentrazioni degli ormoni totali. In generale, il TSH sierico è meno influenzato da problemi di legame rispetto a T3 e T4, e T4 è legato più strettamente di T3. T3 e T4 circolano nel corpo legati alla globulina legante la tiroide (TBG); alla transtiretina, formalmente nota come prealbumina legante la tiroxina; e all’albumina del siero. Gli spostamenti fisiologici verso un maggiore legame dell’ormone totale diminuiranno l’ormone libero disponibile. Teoricamente, la T3 libera e la T4 libera non sono influenzate analiticamente dal legame, ma in realtà, tutti i metodi liberi sono dipendenti dal legame in vari gradi.

Fenitoina, carbamazepina, aspirina e furosemide competono con l’ormone tiroideo per i siti di legame proteico e, quindi, aumentano acutamente gli ormoni liberi e riducono gli ormoni totali. Alla fine, si ristabilisce un equilibrio normale in cui i livelli liberi si normalizzano a spese dei livelli totali.

L’eparina stimola la lipoproteina lipasi, liberando acidi grassi liberi, che inibiscono il legame della proteina T4 totale ed elevano la T4 libera.

Gli acidi grassi liberi sono noti per influenzare alcuni metodi.

Gli estrogeni aumentano la TBG, aumentando gli ormoni tiroidei totali.

Le malattie del fegato, gli androgeni e la sindrome nefrosica diminuiscono la TBG, diminuendo gli ormoni tiroidei totali.

L’acido acetico indolo, che si accumula nell’uremia, può interferire con il legame della tiroide.

La gravidanza è associata a livelli di albumina inferiori. Pertanto, i metodi albumino-dipendenti non sono adatti per accedere allo stato della tiroide durante la gravidanza.

I livelli di TSH diminuiscono nel primo trimestre di gravidanza in parte a causa dell’aumento di T3 e T4 totali dall’aumento di TBG. T3 e T4 totali sono anche aumentati nel primo trimestre dall’aumento della gonadotropina corionica umana (HCG), che è strutturalmente e, in una certa misura, funzionalmente simile al TSH. C’è una diminuzione continua del rapporto TSH/T4 da metà gestazione fino al completamento della pubertà. In età adulta, il TSH è aumentato negli anziani. Dovrebbero essere utilizzati intervalli di riferimento legati all’età, o almeno intervalli di riferimento corretti per il rapporto.

I glucocorticosteroidi possono abbassare il T3 e inibire la produzione di TSH. Questa interazione è di particolare preoccupazione nei pazienti malati e ospedalizzati in cui il TSH elevato nell’ipotiroidismo primario può essere oscurato.

Il propanolo ha un effetto inibitorio sulla conversione da T4 a T3. L’ottanta per cento della T3 è prodotto enzimaticamente nel tessuto non tiroideo mediante 5 monodeiodinazione della T4.

T3 libera e T4 libera sono spesso dipendenti dal metodo.

I metodi che utilizzano tag fluorescenti possono essere influenzati dalla presenza di agenti terapeutici o diagnostici legati ai fluorofori.

Una combinazione di T4 libera elevata e TSH elevato può essere un’indicazione di non conformità terapeutica. L’ingestione acuta di levotiroxina (L-T4) mancata appena prima di una visita clinica aumenterà la T4 libera ma non riuscirà a normalizzare il TSH a causa di un “effetto ritardo”. La T4 libera è l’indicatore a breve termine, mentre il TSH è un indicatore a lungo termine. Poiché il TSH è l’indicatore a lungo termine, non è influenzato dal tempo di ingestione della L-T4.

Quando si testa la T4 libera, la dose giornaliera di L-T4 dovrebbe essere trattenuta fino a dopo il campionamento, poiché la T4 libera è significativamente aumentata sopra la linea di base fino a 9 ore dopo aver ingerito la L-T4. Idealmente, la L-T4 dovrebbe essere presa prima di mangiare, alla stessa ora ogni giorno, e almeno 4 ore a parte gli altri farmaci. Molti farmaci e anche vitamine e minerali possono influenzare l’assorbimento della L-T4. La L-T4 non dovrebbe essere assunta con integratori di ferro.

I pazienti non dovrebbero passare da una marca all’altra di L-T4 e le prescrizioni non dovrebbero essere scritte in modo generico, perché così facendo si permette il passaggio da marca a marca. Anche se le concentrazioni dichiarate di L-T4 possono essere le stesse, esistono leggere variazioni tra i produttori farmaceutici in termini di biodisponibilità. Inoltre, le raccomandazioni per la conservazione dei farmaci devono essere seguite scrupolosamente. I farmaci devono essere conservati lontano da umidità, luce e temperature elevate. Quando si ordinano i farmaci è meglio evitare l’estate per la spedizione.

I livelli di TSH o di T4 libero possono essere diagnosticamente fuorvianti durante i periodi di transizione della funzione tiroidea instabile. Spesso questi periodi di transizione si verificano nella fase iniziale del trattamento dell’iper- o ipotiroidismo o del cambiamento della dose di L-T4. Ci vogliono 6-12 settimane perché la secrezione ipofisaria di TSH si riequilibri al nuovo stato dell’ormone tiroideo. Periodi simili di stato tiroideo instabile possono verificarsi dopo un episodio di tiroidite.

I pazienti con ipotiroidismo centrale possono avere bisogno di dosi più elevate di T4 rispetto a quelli con ipotiroidismo primario.

L’iperprolattinemia può essere presente sia nell’ipotiroidismo centrale che in quello primario

Da notare è il fatto che la funzione ipofisi-surrene dovrebbe essere valutata prima che un paziente con ipotiroidismo centrale inizi la terapia con T4. La T4 può accelerare il metabolismo del cortisolo. Se un paziente che ha anche insufficienza surrenale riceve T4 prima della sostituzione dell’ormone surrenale, potrebbe verificarsi una crisi surrenalica.

Quali test dovrei richiedere per confermare la mia diagnosi clinica? Inoltre, quali test di follow-up potrebbero essere utili?

I pazienti con ipotiroidismo centrale o primario possono presentare bassi livelli di FT4 e livelli di TSH leggermente alti; pertanto, è importante distinguere tra le due diagnosi. La concentrazione di anticorpi antitiroidei perossidasi (TPO) nel siero è un test che può essere utilizzato per differenziare tra ipotiroidismo centrale e primario. Nell’ipotiroidismo primario, i livelli di TPO sono aumentati, mentre l’assenza di anticorpi anti-TPO in combinazione con altre anomalie dell’ormone ipofisario suggerisce ipotiroidismo centrale.

Qual è l’evidenza?

Demers, LM, Spencer, CA. “Linee guida per la pratica della medicina di laboratorio: Supporto di laboratorio per la diagnosi e il monitoraggio della malattia della tiroide”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 58. 2003 Feb. pp. 138-40.