Storia dell’usoModifica
Fino agli anni ’50, si pensava che la dopamina contribuisse solo alla biosintesi di noradrenalina ed epinefrina. Solo quando la dopamina è stata trovata nel cervello in livelli simili a quelli della norepinefrina, è stata presa in considerazione la possibilità che il suo ruolo biologico potesse essere diverso dalla sintesi delle catecolamine.
==Utilizzi farmacoterapeutici== I seguenti farmaci hanno azione DRI e sono stati o sono usati clinicamente in modo specifico per questa proprietà: amineptina, dexmetilfenidato, difemetorex, fencamfamina, lefetamina, levophacetoperane, medifoxamina, mesocarb, metilfenidato, nomifensina, pipradrol, prolintane e pirovalerone. I seguenti farmaci sono o sono stati usati clinicamente e possiedono solo una debole azione DRI, che può o non può essere clinicamente rilevante: adrafinil, armodafinil, bupropione, mazindol, modafinil, nefazodone, sertralina e sibutramina. I seguenti farmaci sono o sono stati usati clinicamente ma solo per coincidenza hanno proprietà DRI: benzatropina, difenilpiralina, etibenzatropina, ketamina, nefopam, petidina (meperidina), e tripelennamina. I seguenti sono una selezione di alcuni DRI particolarmente abusati: cocaina, ketamina, MDPV, nafirone e fenciclidina (PCP). Le anfetamine, tra cui l’anfetamina, la metamfetamina, l’MDMA, il catinone, il metacinone, il mefedrone e il metilone, sono anch’esse DRI, ma sono distinte in quanto si comportano anche, e potenzialmente in modo più potente, come agenti di rilascio di dopamina (DRA) (a causa della legge di Yerkes-Dodson, “stimolati in modo più potente” potrebbe non essere uguale a stimolati in modo più ottimale). Ci sono differenze molto distinte nella modalità d’azione tra i rilasciatori/substrati di dopamina & inibitori del re-uptake della dopamina; i primi sono funzionalmente guidati dall’entropia (cioè relativi all’idrofobicità) e i secondi sono guidati dall’entalpia (cioè relativi al cambiamento conformazionale). Gli inibitori della ricaptazione come la cocaina inducono l’iperpolarizzazione del DAT umano clonato su oociti che si trovano naturalmente sui neuroni, mentre gli agenti di rilascio inducono la de-polarizzazione della membrana del neurone.
L’agente che promuove la veglia modafinil e i suoi analoghi (per esempio, adrafinil, armodafinil) sono stati approvati per trattare la narcolessia e il disturbo del sonno da lavoro a turni. Questi agiscono come DRI deboli (micromolari), ma questo effetto non è correlato agli effetti di promozione della veglia, suggerendo che l’effetto è troppo debole per essere di importanza clinica. La conclusione è che questi farmaci promuovono la veglia attraverso qualche altro meccanismo.
I DRI sono stati esplorati come potenziali agenti anti-droga nel contesto delle strategie di terapia sostitutiva, analogamente alla sostituzione della nicotina per il trattamento della dipendenza da tabacco e la sostituzione del metadone nel caso della dipendenza da oppioidi. I DRI sono stati esplorati come trattamento per la dipendenza da cocaina, e hanno dimostrato di alleviare le voglie e l’autosomministrazione.
Gli inibitori della ricaptazione della monoammina, compresi i DRI, hanno anche mostrato efficacia come terapia per l’eccessiva assunzione di cibo e il controllo dell’appetito nei pazienti obesi. Sebbene tale farmacoterapia sia ancora disponibile, la maggior parte degli anoressizzanti stimolanti commercializzati per questo scopo sono stati ritirati o interrotti a causa di effetti collaterali avversi come l’ipertensione, la valvulopatia e la dipendenza da farmaci.