I primi rapporti suggerivano che le donne con disturbo bipolare possono essere a minor rischio di insorgenza o ricaduta di questo disturbo durante la gravidanza e che alcune donne possono essere in grado di rimanere bene durante la gravidanza nonostante la sospensione dei farmaci. Tuttavia, studi più recenti hanno suggerito che la ricaduta della malattia affettiva durante la gravidanza è relativamente comune tra le donne con disturbo bipolare. La dottoressa Adele Viguera e i suoi colleghi del Center for Women’s Mental Health hanno riportato che tra le donne bipolari incinte, i tassi di ricaduta erano molto alti (58%) in quelle donne che interrompevano il trattamento di mantenimento con litio durante la gravidanza (Viguera et al 2000).
Il trattamento di mantenimento con uno stabilizzatore dell’umore durante la gravidanza può ridurre significativamente il rischio di ricaduta; tuttavia, molti dei farmaci comunemente usati in questo contesto, compresi litio e acido valproico, comportano un certo grado di rischio teratogeno. L’esposizione al litio nel primo trimestre è stata associata a un aumento del rischio di malformazione cardiovascolare stimato tra 1 su 2000 (0,05%) e 1 su 1000 (0,1%) (Cohen et al, 1994). L’anticonvulsivo acido valproico comporta un rischio molto più elevato di teratogenesi, con tassi di difetti del tubo neurale che vanno dall’1 all’8%. L’esposizione prenatale all’acido valproico è stata anche associata a caratteristiche anomalie craniofacciali, malformazioni cardiovascolari, difetti degli arti e anomalie genitali, così come altre anomalie strutturali del sistema nervoso centrale.
Mentre altri anticonvulsivanti vengono utilizzati con sempre maggiore regolarità per il trattamento del disturbo bipolare (es, tiagabina, oxcarbazepina), ci sono informazioni limitate rispetto alla sicurezza riproduttiva di questi agenti. Recentemente sono state pubblicate informazioni che suggeriscono che la lamotrigina (Lamictal) può essere un’altra opzione per le donne con disturbo bipolare che stanno pianificando una gravidanza.
L’International Lamotrigine Pregnancy Registry è stato creato da GlaxoSmithKline (GSK) nel 1992 per monitorare le gravidanze esposte alla lamotrigina per la comparsa di difetti di nascita importanti. I dati del registro presentati recentemente al meeting dell’American Academy of Neurology non hanno mostrato un rischio elevato di malformazioni associato all’esposizione alla lamotrigina (Messenheimer e Wiel, 2006). In un totale di 680 esposizioni del primo trimestre alla monoterapia con lamotrigina, la frequenza di malformazioni congenite maggiori fu del 2,8% (n=19). Questi risultati sono coerenti con i rapporti precedenti che hanno osservato tassi di malformazione nei neonati esposti alla lamotrigina simili a quelli osservati nella popolazione generale (Tennis et al, 2002; Cunnington et al, 2005).
Altri dati presentati al meeting annuale della Teratology Society e inclusi in una lettera “Dear Health Care Professional” inviata da GlaxoSmithKline, il produttore di Lamictal, provengono dal North-American Anti-Epileptic Drug Registry. In questo studio, la prevalenza di malformazioni maggiori in un totale di 564 bambini esposti alla monoterapia con lamotrigina è stata osservata al 2,7%; tuttavia, cinque neonati avevano fessure orali, indicando un tasso di prevalenza di 8,9 su 1000 nascite (Holmes et al, 2006). In un gruppo di confronto di 221.746 nascite non esposte, il tasso di prevalenza delle fessure orali era di 0,37/1000, indicando un aumento di 24 volte del rischio di fessure orali nei neonati esposti alla lamotrigina.
Tuttavia, altri registri non hanno dimostrato un aumento così significativo del rischio di fessure orali. Su un totale di 1.623 neonati esposti alla lamotrigina esaminati in altri cinque registri di anticonvulsivi, sono stati identificati quattro neonati con fessure orali, indicando una frequenza di 1:405 o 2,5/1.000.
Anche se numerosi studi hanno collegato i vecchi anticonvulsivi, tra cui l’acido valproico e la carbamazepina, ad un aumento del rischio di malformazioni, questo studio è il primo a segnalare un aumento della frequenza di una specifica malformazione maggiore tra i neonati esposti ad uno dei più recenti farmaci anticonvulsivi. Chiaramente più dati sono essenziali per valutare meglio la sicurezza riproduttiva della lamotrigina; importanti domande riguardanti la sicurezza della lamotrigina e di altri anticonvulsivi potrebbero essere meglio affrontate dalla collaborazione tra più registri, tra cui EURAP e il North-American Anti-Epileptic Drug Registry.
Questi dati possono segnalare un aumento del rischio di malformazioni nei bambini esposti alla lamotrigina; tuttavia, è importante mettere questo rischio in prospettiva. Se assumiamo che i risultati del registro nordamericano siano veri, il rischio assoluto di avere un bambino con labiopalatoschisi è circa lo 0,9%. Mentre alcune donne possono scegliere di interrompere il trattamento con lamotrigina data l’entità di questo rischio, molte donne con una malattia bipolare più fragile possono richiedere un trattamento con qualche tipo di stabilizzatore dell’umore durante la gravidanza. Tuttavia, anche le alternative alla lamotrigina comportano alcuni rischi. L’esposizione all’acido valproico durante il primo trimestre comporta un rischio inaccettabilmente alto di malformazioni importanti (oltre il 10% in alcuni campioni), compresi i difetti del tubo neurale. L’uso del litio durante il primo trimestre è stato associato a un rischio dello 0,1% di malformazione cardiovascolare. A questo punto, i dati riguardanti la sicurezza riproduttiva dei più recenti anticonvulsivanti e agenti antipsicotici atipici sono scarsi. Pertanto, alcune donne possono scegliere di continuare il trattamento con lamotrigina, riconoscendo che, mentre ci possono essere rischi associati a questa esposizione, altre opzioni di trattamento non sono prive di rischi. Ruta M. Nonacs, MD PhD
Cohen LS, Friedman JM, Jefferson JW, Johnson EM, Weiner ML. Una rivalutazione del rischio di esposizione in utero al litio. JAMA. 1994 Jun 15;271(23):1828-9.
Cunnington M e Tennis P; International Lamotrigine Pregnancy Registry Scientific Advisory Committee. Lamotrigina e il rischio di malformazioni in gravidanza. Neurology 2005; 64; 955-960
Holmes LB, Wyszynski DF, Baldwin EJ, Habecker E, et al. Aumento del rischio di palatoschisi non sindromica tra i bambini esposti a lamotrigina durante la gravidanza. 46th Annual Meeting of the Teratology Society, June 24-29, 2006, Tucson, AZ.
Messenheimer JA, Wiel J. Thirteen year interim results from an International Observational Study of Pregnancy Outcomes Following Exposure to Lamotrigine. 58th Annual Meeting of the American Academy of Neurology, April 1-8, 2006, San Diego, CA.
Viguera AC, Nonacs R, Cohen LS, Tondo L, Murray A, Baldessarini RJ. Rischio di recidiva del disturbo bipolare in donne incinte e non incinte dopo l’interruzione del mantenimento del litio. Am J Psychiatry. 2001 Oct;158(10):1741-2.
Tennis P, Eldridge RR; International Lamotrigine Pregnancy Registry Scientific Advisory Committee. Risultati preliminari sugli esiti della gravidanza nelle donne che usano la lamotrigina. Epilepsia. 2002 Oct;43(10):1161-7.