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Eritropoietina
L’eritopoietina è un ormone proteico essenziale per la produzione di globuli rossi (eritrociti), che a loro volta forniscono ossigeno a tutti i tessuti del corpo. Questo ormone è sintetizzato nel rene e la sua secrezione è regolata dalla quantità di ossigeno consegnato a quell’organo. L’eritropoietina è stato uno dei primi farmaci prodotti attraverso la tecnologia del DNA ricombinante ed è ampiamente utilizzato in condizioni in cui la produzione di globuli rossi è carente.
Struttura e sintesi
L’eritropoietina è una piccola (~30 kDa) glicoproteina strutturalmente simile all’ormone della crescita. Nel feto, è sintetizzata nel fegato, ma la produzione più tardi passa quasi esclusivamente al rene. All’interno del rene, l’eritropoietina è prodotta da cellule interstiziali simili a fibroblasti che circondano i tubuli renali.
Quando la concentrazione di ossigeno nel sangue è normale (normoxia), la sintesi di eritropoietina avviene in cellule sparse situate prevalentemente nella corteccia interna, ma in condizioni di carenza di ossigeno nel sangue (ipossia), le cellule interstiziali in quasi tutte le zone del rene iniziano a produrre l’ormone. Questo è un concetto interessante – l’aumento della produzione di eritropoietina è dovuto a un aumento del numero di cellule che la producono piuttosto che a un aumento del livello di sintesi da parte di particolari cellule endocrine. L’espressione dell’eritropoietina nelle singole cellule è regolata essenzialmente da un interruttore on/off piuttosto che da un aumento/decremento.
In condizioni di ipossia, per esempio con una grave anemia, i reni possono aumentare la produzione di eritropoietina più di 100 volte rispetto al normale.
Il recettore dell’eritropoietina è un dimero di una proteina transmembrana espresso sulla superficie cellulare delle cellule bersaglio. Il legame dell’eritropoietina al suo recettore attiva una chinasi intracellulare che fosforila il recettore, cambiando la sua conformazione; la trasduzione del segnale con le cellule termina quando il recettore viene de-fosforilato e il complesso ormone-recettore viene internalizzato.
Effetti fisiologici dell’eritropoietina
L’eritropoietina è essenziale per la produzione di globuli rossi perché è richiesta per la sopravvivenza, proliferazione e differenziazione delle cellule progenitrici eritroidi nel midollo osseo. Nelle ultime fasi della differenziazione degli eritrociti, il recettore per l’eritropoietina è downregolato e l’ormone non è più necessario per la sopravvivenza delle cellule.
I globuli rossi forniscono ossigeno a tutti i tessuti e quando il numero di globuli rossi è ridotto o anormale – una condizione chiamata anemia – i tessuti sono privati di ossigeno. L’anemia può derivare da una vasta gamma di problemi, per esempio dall’emorragia, dalla distruzione dei globuli rossi a causa dell’autoimmunità, o dall’interferenza con la produzione di cellule associata alla chemioterapia del cancro. Come illustrato di seguito, l’anemia porta all’ipossia all’interno del rene, che innesca ulteriori cellule interstiziali per iniziare a secernere eritropoietina. L’aumento della secrezione di eritropoietina migliora e accelera la produzione di nuovi globuli rossi dai loro progenitori.
Oltre al suo effetto sulla produzione di globuli rossi nel midollo osseo, l’eritropoietina è stata implicata in una serie di altri effetti cellulari nella vascolarizzazione, nel cuore e nel sistema nervoso. L’importanza di queste altre influenze è poco compresa.
Stati di malattia
L’eritropoietina è necessaria per la vita nei vertebrati. I topi omozigoti per delezioni del gene dell’eritropoietina muoiono all’inizio della gestazione per una grave anemia.
Una causa comune di carenza di eritropoietina è la malattia renale cronica. Quando i reni sono danneggiati, la loro capacità di produrre eritropoietina è compromessa e ne consegue un’anemia. L’anemia associata alla malattia renale cronica può essere alleviata dal trattamento con eritropoietina. Tale trattamento è anche prezioso in un certo numero di altri tipi di malattie associate a deficit nella produzione di globuli rossi.