Abstract
Il diabete insipido (DI) è dovuto alla carente secrezione di arginina vasopressina (centrale) o alla mancanza di risposta tubulare (nefrogenica). La DI indotta da farmaci è un’entità ben nota con un’ampia lista di farmaci. La poliuria è generalmente definita come una produzione di urina superiore a 3 litri al giorno negli adulti. È fondamentale identificare la causa del diabete insipido e attuare la terapia il più presto possibile per prevenire i disturbi elettrolitici e la mortalità e morbilità associate. È molto raro avere un effetto idiosincratico dopo un breve uso di un farmaco, e i medici devono essere consapevoli di tale complicazione per evitare la deplezione di volume. La diagnosi di diabete insipido è molto impegnativa perché si basa su valori di laboratorio, sulla produzione di urina e sull’esame fisico del paziente. Un alto sospetto clinico di diabete insipido dovrebbe essere sufficiente per iniziare il trattamento. Le complicazioni legate al DI sono per lo più legate allo squilibrio elettrolitico che può influenzare la normale fisiologia di diversi sistemi d’organo.
1. Background
Anche se è un disturbo raro, il diabete insipido è stato descritto per la prima volta nel 18° secolo. Il diabete insipido (DI) è dovuto a una carente secrezione di arginina vasopressina (AVP), nota anche come ormone antidiuretico (ADH) da parte dell’ipofisi (diabete insipido centrale) o a una mancata risposta dei tubuli renali all’AVP (DI nefrogenico). Questo porta a poliuria, polidipsia con ipostenuria, causando disidratazione e ipernatremia se il paziente viene privato dell’acqua.
2. Eziologia
Il deficit di secrezione di AVP viene definito DI centrale, DI ipofisario o DI neuroipofisario. Circa il 50% dei casi di DI centrale sono idiopatici. Di solito appare entro 24 ore seguito da un periodo di 2-3 settimane di antidiuresi inappropriata. In uno studio tedesco, solo l’8,7% dei casi di DI persisteva per più di 3 mesi.
È necessario un follow-up ravvicinato dei pazienti con diagnosi di DI idiopatica per individuare lesioni intracraniche a crescita lenta. Il cancro al polmone e al seno sono i tumori maligni più comuni. Le leucemie e i linfomi sono noti per associarsi al DI.
L’incidenza del DI acuto in un grave trauma cranico è alta. Il 16% del DI centrale è secondario al trauma cranico.
Ci sono diverse forme autosomiche recessive e forme recessive legate all’X che causano la DI. La DI gestazionale, che si manifesta durante la gravidanza e di solito scompare diverse settimane dopo il parto, è causata da una carenza di AVP plasmatica. Altre cause di DI centrale includono disturbi infiltrativi (istiocitosi X, sarcoidosi), anoressia nervosa, infezioni come meningite virale, toxoplasmosi, condizioni infiammatorie come lupus eritematoso, wegener e lesioni vascolari come malformazioni arterovenose o aneurismi (Tabella 1).
Postchirurgia: transfrontaliero/transfenoidale
Trauma cerebrale
Tumori
Primari
Craniofaringioma
Tumori ipotalamici (glioma)
Adenoma pediatrico
Disgerminoma
Meningioma
Ematologico
Linfoma, leucemia
Metastatico
Seno, polmonare
Infezioni
Meningite TB
Meningite virale
Ascesso cerebrale
Toxoplasmosi
Granulomi
Sarcoidosi
Istiocitosi
Infiammatorio
Lupus eritematoso sistemico
Sclerodermia
Malattia di Wegener Wegener
Vascolare
Aneurisma
Encefalopatia ipossica
Sindrome di Sheehan
Tossine chimiche
Veleno veleno di serpente
Tetrodotossina
genetica
La maggior parte dei casi di DI nefrogenico ereditario ha un’eredità legata al X. L’ipercalcemia causa una difettosa capacità di concentrazione urinaria che è generalmente reversibile con la correzione dell’ipercalcemia e può essere associata a riduzioni sia del riassorbimento del cloruro di sodio sull’arto ascendente spesso dell’ansa di Henle, interferendo così con il meccanismo di controcorrente. L’ipokaliemia grave persistente può avere effetti simili nel tubulo collettore e nell’arto ascendente spesso dell’ansa di Henle. Una varietà di malattie renali può dare origine alla DI nefrogenica. Oltre al litio, diversi farmaci sono associati all’IAD nefrogenica (tabella 2).
Farmaci
Litio
Ofloxacina
Demeclociclina
Amfotericina B
Aminoglicosidi
Cisplatino
Cidofovir
Foscarnet
Ifosfamide
Didanosina
Ifosfamide
Post-costruttivo
Vascolare
Malattia e tratto falciforme
Necrosi tubulare acuta
Metabolica
Ipercalcemia grave
Ipotassiemia grave
Infiltrazione
Amiloidosi
Sindrome di Sjögren
Granulomi
Sarcoma
Granulomi
Sarcoidosi
Genetica
3. Epidemiologia
Procedure neurochirurgiche, tumori, lesioni cerebrali traumatiche, tumori, lesioni infiltrative e malformazioni sono le cause più frequenti di DI.
Fisiologia normale della vasopressina
La vasopressina arginina è un ormone antidiuretico che viene prima sintetizzato nei corpi cellulari dei nuclei dell’ipotalamo e poi trasportato all’ipofisi posteriore. Anche se ci sono molti fattori responsabili della secrezione di vasopressina come nausea, ipoglicemia acuta, carenza di glucocorticoidi, fumo, lo stimolo più importante è l’aumento dell’osmolalità del plasma. L’aumento dell’osmolalità plasmatica può essere anche dell’1%. . Il sistema baroregolatore di solito non provoca la secrezione di vasopressina durante le circostanze normali a meno che non ci sia una grande perdita di volume, nel qual caso vi è il rilascio di una certa quantità di questo ormone. La vasopressina agisce come un antidiuretico riassorbendo l’acqua attraverso le cellule principali dei dotti collettori e l’ansa ascendente spessa di Henle, aumentando così il volume plasmatico del sangue e diminuendo l’osmolalità del plasma. Può anche causare la contrazione della muscolatura liscia dei vasi sanguigni e il rilascio del fattore von Willebrand.
Recettori della vasopressina
Ci sono diversi tipi di recettori per la vasopressina. Il recettore V1 presente nelle cellule endoteliali porta ad un effetto pressorio attraverso l’attivazione della via del Ca++ mentre il V2R è quello responsabile del riassorbimento dell’acqua attivando l’adenosina monofosfato ciclico (cAMP) nei reni e l’apertura dei canali dell’acquaporina.
4. Fisiopatologia: Figura 1
A prescindere dalla causa del diabete insipido, che sia centrale o nefrogeno, ereditario o acquisito, le conseguenze sono simili come mostrato nel grafico sopra con perdita di acqua libera. Questo porta alla disidratazione se il paziente non è in grado di tenere il passo con la perdita urinaria e può causare ipernatremia.
4.1. Diabete insipido centrale
Le cause centrali del diabete insipido sono dovute o alla diminuzione della secrezione di vasopressina o alla secrezione di una forma parzialmente funzionale di vasopressina. Le cause del diabete insipido centrale sono ereditarie, congenite o acquisite. La forma ereditaria comprende un disordine autosomico dominante con mutazione del gene AVP-neurofisina II. Una delle forme della malattia, le forme recessive X-linked e autosomiche recessive dovute a mutazioni del gene WFS 1 responsabile della sindrome di Wolfram può anche causare il diabete insipido . La carenza di vasopressina può verificarsi durante la gravidanza da una maggiore ripartizione da parte di un’aminopeptidasi N-terminale che di solito è prodotta nella placenta. Ci sono molte cause acquisite di diabete insipido come descritto sopra.
4.2. Diabete insipido nefrogenico
Le cause nefrogeniche del diabete insipido sono dovute ad anomalie del recettore della vasopressina V2R e dei canali dell’acqua della proteina aquaporin-2. Il meccanismo del litio nella causalità del diabete insipido è ancora dibattuto e ci sono molte ipotesi. Il litio causa una diminuzione dell’espressione di AQP2 e AQP3 e quindi la perdita di acqua libera nel dotto collettore. Anomalie elettrolitiche come ipopotassiemia e ipercalcemia possono causare resistenza alla vasopressina. L’ostruzione ureterale cronica bilaterale può causare una diminuzione dell’espressione della proteina aquaporina.
5. Manifestazioni cliniche
L’età di presentazione dipende dall’eziologia, può presentarsi a qualsiasi età, e la prevalenza è uguale tra maschi e femmine anche se c’è uno studio che mostra una maggiore prevalenza nei maschi. In un paziente sveglio e cosciente, il diabete insipido si presenta con sete intensa (polidipsia), desiderio di acqua ghiacciata e poliuria. Il volume di liquido ingerito può variare da 2 L a 20 L al giorno. I casi meno gravi possono presentare un’enuresi persistente. La maggior parte dei pazienti con un centro ipotalamico della sete intatto mantengono il loro equilibrio di liquidi bevendo acqua. Ma i pazienti che non sono in grado di accedere all’acqua libera, come nei neonati e negli anziani, presentano caratteristiche cliniche di ipernatremia e disidratazione. Letargia, stato mentale alterato, iperreflessia, convulsioni, o, possono essere altri sintomi presenti soprattutto nel gruppo di età più avanzata, nei neonati e nei bambini. La disidratazione può portare alla contrazione del volume intravascolare che nei casi gravi causa la trazione delle vene durali e dei seni che porta all’emorragia intracranica.
Durante la gravidanza, il diabete insipido è associato a oligoidramnios, preeclampsia, e anche a disfunzioni epatiche.
6. Diagnosi del diabete insipido
La poliuria è generalmente definita come una produzione di urina superiore a 3 litri al giorno negli adulti. Di solito la poliuria potrebbe essere causata da altre condizioni come la polidipsia primaria, la diuresi osmotica e l’ipertrofia prostatica. È fondamentale identificare la causa del diabete insipido e attuare la terapia il più presto possibile per prevenire i disturbi elettrolitici e la morbilità e mortalità associate.
Per distinguere il diabete insipido da altre forme di poliuria, devono essere ordinati diversi esami del sangue tra cui la glicemia, l’osmolalità del plasma, i livelli di bicarbonato, gli elettroliti e l’analisi delle urine insieme all’osmolalità delle urine.
Alti livelli di glucosio nel sangue insieme a un tasso di escrezione osmolare, che è uguale alla produzione di urina moltiplicata per l’osmolalità delle urine, superiore a 1000 mosm/d indica una diuresi osmotica secondaria all’iperglicemia. Altre cause di diuresi osmotica potrebbero essere dovute all’urea come nel post-AKI e al mannitolo e alla somministrazione di elevati carichi di sodio per via endovenosa che causano diuresi osmotica iatrogena.
Quando il tasso di escrezione osmolare è inferiore a 1000 mOsm/d, si devono esaminare due condizioni tra cui la polidipsia primaria che è associata a un sodio sierico di <140 meq/L e un’urina diluita con osmolalità urinaria di <100 mOsm/Kg da una parte e il diabete insipido dall’altra. È associato a un sodio sierico superiore a 140 meq/L e a un’osmolalità delle urine superiore a 100 mOsm/Kg.
Il test di privazione dell’acqua aiuta a distinguere tra le diverse cause di poliuria. Dovrebbe essere fatto da medici esperti. Comporta la sospensione dell’assunzione di qualsiasi liquido da parte del paziente. La normale risposta fisiologica al test di privazione dell’acqua porta ad un aumento dell’ormone antidiuretico con l’aumento dell’osmolalità del plasma e successivamente ad un aumento dell’osmolalità delle urine. L’effetto dell’ormone antidiuretico sarebbe massimo quando l’osmolalità del plasma raggiunge 295-300 mOsmol/Kg o quando il sodio del siero è superiore a 145 meq/L. A questo punto, la somministrazione di desmopressina non aumenterà ulteriormente l’osmolalità delle urine solo se abbiamo una carenza di arginina vasopressina endogena come nel diabete insipido centrale.
Il test di restrizione idrica aiuta a determinare la causa della poliuria. In primo luogo, potrebbe essere dovuta ad un eccesso di alcol come nella polidipsia primaria. In secondo luogo, potrebbe essere dovuta all’insufficienza dell’ormone antidiuretico endogeno, da cui il nome di diabete insipido centrale. E in terzo luogo, potrebbe essere dovuto alla resistenza del rene all’ormone antidiuretico, chiamato diabete insipido nefrogenico.
I pazienti dovrebbero smettere di bere. Dopo 2 o 3 ore dalla cessazione dell’assunzione di liquidi, il volume e l’osmolalità delle urine devono essere misurati ogni ora e il sodio e l’osmolalità plasmatica ogni 2 ore. Il test viene continuato fino a raggiungere uno dei seguenti punti finali. (1) L’osmolalità delle urine aumenta fino a raggiungere un valore superiore a 600 mOsmol/Kg, significa che si tratta di una risposta adeguata e che l’ormone antidiuretico endogeno è intatto. L’osmolalità delle urine rimane stabile su 2 misurazioni successive e l’osmolalità del plasma aumenta. Il livello di sodio plasmatico sale fino a raggiungere un livello superiore a 145 meq/L o un’osmolalità plasmatica compresa tra 295 e 300 mOsmol/Kg. La desmopressina viene quindi somministrata nelle ultime due condizioni per via sottocutanea o endovenosa come 4 mcg o per via intranasale come 10 mcg. Il volume e l’osmolalità delle urine e l’osmolalità del plasma sono seguiti da vicino e le variazioni devono essere registrate. Diversi modelli di restrizione idrica e di somministrazione di desmopressina aiuteranno a discriminare tra le diverse cause di poliuria. Fare riferimento alla tabella 3.(2) L’osmolalità delle urine aumenta nel diabete insipido centrale completo con il test di privazione dell’acqua, di solito a più di 300 mOsmol/Kg. La desmopressina porta ad un aumento dell’osmolalità delle urine a più del 100% nel diabete insipido centrale completo e al 15-50% nel diabete insipido centrale parziale.
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Nel diabete insipido nefrogenico, il test di privazione dell’acqua porta ad un aumento dell’osmolalità delle urine, ma di solito meno di 300 mOsmol/Kg e la desmopressina produce poco o nessun cambiamento nell’osmolalità delle urine.
Nella polidipsia primaria, il test di privazione dell’acqua produce un aumento dell’osmolalità delle urine ma la somministrazione di desmopressina non produce alcun cambiamento poiché la funzione e la secrezione di arginina vasopressina endogena sono intatte.
7. Diagnosi differenziale
Il diabete insipido deve essere differenziato da altre cause di poliuria (Box 1).
8. Trattamento
I casi lievi di DI possono anche non aver bisogno di trattamento e può essere sufficiente l’assunzione di acqua. La rimozione dei fattori aggravanti (per esempio: riduzioni dei glucocorticoidi che causano direttamente la clearance dell’acqua libera) migliora la poliuria.
Di centrale
Preparazioni precedenti disponibili per il trattamento della DI centrale includevano l’estratto secco di acetone dall’ipofisi posteriore di mucche e maiali. La durata variabile dell’azione e l’irritazione locale ne limitavano l’uso, e quindi fu fatta una forma più purificata di preparazione di ADH che poteva essere somministrata per via intramuscolare. Ma gli effetti collaterali di crampi addominali, angina e ipertensione hanno portato allo sviluppo di altri farmaci.
Desmopressina
DDAVP (1-deamino-8-arginina vasopressina): questo si è affermato come un farmaco di scelta per la gestione a lungo termine della DI centrale. Si tratta di un analogo sintetico della vasopressina a lunga durata d’azione con attività pressoria minima, ma con una potenza quasi doppia rispetto alla vasopressina arginina. La gravidanza e la DI associata al puerperio beneficeranno anche della desmopressina perché è resistente alla degradazione da parte della vasopressinasi circolante. Il dosaggio è iniziato di notte per dare sollievo alla poliuria notturna, e i dosaggi diurni sono aggiunti secondo necessità per controllare i sintomi diurni. Può essere somministrato per via nasale, parenterale o orale. La preparazione orale è preferita per i pazienti con sinusite. Il liofilizzato recentemente introdotto si scioglie sotto la lingua, può essere preferito nei bambini e ha una migliore biodisponibilità.
La dose iniziale di desmopressina orale è tipicamente 0,05 mg due volte al giorno e aumentata ad un massimo di 0,4 mg ogni 8 ore se necessario. La preparazione nasale (soluzione di 100 mcg/mL) può essere iniziata alla dose di 0,05-0,1 mL ogni 12-24 ore attraverso un inalatore nasale a dose dosata. Ulteriore dosaggio è individualizzato secondo il grado di poliuria ed è principalmente mirato ad eliminare i sintomi notturni. Il paziente deve essere monitorato per intossicazione da acqua e iponatriemia. È stato collegato alla depressione con un aumento del rischio di suicidio, agitazione ed eritromelalgia.
Carbamazepina
Questo farmaco anticonvulsivo aumenta la sensibilità renale all’effetto ADH. Studi in vivo hanno mostrato che la carbamazepina ha diminuito il volume urinario e aumentato l’osmolalità urinaria aumentando l’espressione dell’acquaporina 2 nel dotto collettore midollare interno.
Clorpropamide
Questa è stata usata frequentemente nella CDI lieve. Potenzia l’azione antidiuretica dell’arginina vasopressina circolante e porta a una riduzione della produzione urinaria di quasi il cinquanta per cento. Ha un profilo di effetto extensiveside compresohypo / iperglicemia, iponatremia, iperlipidemia, iperuricemia, ipercalcemia, ipokalemia, alcalosi metabolica, e miopatia. Quindi alcuni studi hanno proposto l’indapamide come alternativa a basso costo per la clorpropamide.
Indapamide
Questo farmaco diuretico antipertensivo appare come un farmaco alternativo per la forma lieve di CDI in quanto aumenta l’osmolalità urinaria e diminuisce l’osmolalità sierica.
Il management acuto della NDI comporta la correzione dei livelli di sodio sostituendo i deficit di acqua libera. La gestione cronica della DI comporta l’inversione della causa, se possibile.
La NDI indotta dal litio può essere gestita in larga misura aumentando semplicemente l’assunzione di acqua, dato che il meccanismo della sete è intatto. Se necessario, si può usare l’amiloride a dosi di 2,5-10 mg/dl. L’amiloride diminuisce l’entrata del litio nelle cellule principali inibendo l’ENaC. I tiazidici inducono ipovolemia e aumentano il riassorbimento idrico tubulare prossimale e quindi riducono la poliuria. I FANS d’altra parte possono ridurre l’effetto negativo delle prostaglandine intrarenali sul meccanismo di concentrazione urinaria e aiutare a gestire la NDI.
9. Prognosi
La DI centrale che si verifica dopo un intervento chirurgico all’ipofisi di solito scompare in pochi giorni o settimane, ma se si è verificato un danno strutturale al peduncolo, può anche essere permanente. Il decorso clinico della DI centrale cronica è più un inconveniente per la vita quotidiana che una condizione medica terribile. I trattamenti attualmente disponibili fanno un buon lavoro per controllare i sintomi, ma i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per gli effetti collaterali, l’intossicazione da acqua e l’ipernatremia.