US Pharm. 2013;38(12):38-42.
ABSTRACT: Gli inibitori della pompa protonica (PPI), disponibili con o senza prescrizione medica, sono comunemente utilizzati per il trattamento dei disturbi legati all’acido. Nonostante la loro facilità di disponibilità e l’uso comune, i PPI possono avere gravi effetti collaterali. Le conseguenze a lungo termine dell’uso cronico di PPI includono il potenziale aumento del rischio di ipocalcemia, ipomagnesiemia, infezioni da Clostridium difficile e polmonite. I farmacisti della comunità sono in grado di fornire raccomandazioni basate sull’evidenza e di educare i pazienti sui benefici e sui rischi associati all’uso cronico di PPI.
Gli inibitori della pompa protonica (PPI) sono sul mercato dalla fine degli anni ’80 e hanno sostituito gli antagonisti del recettore dell’istamina 2 (H2RA) come la classe più potente di farmaci per il trattamento delle malattie legate all’acido.1 I farmaci anti-ulcera (le aree terapeutiche sono basate su definizioni proprietarie di IMS Health) sono stati la nona classe più grande in base al volume di prescrizione negli Stati Uniti nel 2012 e l’undicesima nelle vendite.2,3
I farmaci della classe PPI sono ampiamente disponibili con o senza prescrizione. Attualmente, il mercato statunitense contiene sei PPI, due dei quali sono disponibili anche come prodotti OTC (TABELLA 1).4-9 Nei primi anni 2000, la FDA ha annunciato la disponibilità dell’omeprazolo (Prilosec OTC) come primo PPI OTC.10 È stato presto seguito dall’approvazione del lansoprazolo OTC (Prevacid 24HR).11
Gli IPP sono usati per il trattamento di molte condizioni gastriche tra cui la malattia dell’ulcera peptica, l’eradicazione delle infezioni da Helicobacter pylori, il trattamento e la prevenzione dell’ulcera gastroduodenale da farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), la sindrome di Zollinger-Ellison e la malattia da reflusso gastroesofageo (GERD).1 Generalmente, questi farmaci sono prescritti a causa della bassa incidenza di effetti collaterali e dell’efficacia superiore rispetto ad altri farmaci usati per trattare le stesse condizioni.1
L’uso a lungo termine di qualsiasi farmaco solleva problemi di sicurezza, specialmente se il prodotto è disponibile OTC. L’American Gastroenterological Association (AGA) ha pubblicato nel 2008 delle linee guida sulla gestione della GERD che sconsigliavano il monitoraggio di routine dei PPI a causa di prove insufficienti.12 Tuttavia, da allora gli studi hanno continuato a mostrare conseguenze a lungo termine dell’uso cronico dei PPI, comprese conseguenze da malassorbimento e infezioni. Successivamente, nel marzo 2013, l’American College of Gastroenterology (ACG) ha pubblicato le linee guida per la diagnosi e il trattamento della GERD.13 Queste linee guida forniscono alcune indicazioni sul monitoraggio delle conseguenze a lungo termine dell’uso cronico di PPI. Questo articolo è una revisione della letteratura recente e delle raccomandazioni delle linee guida sulle possibili conseguenze a lungo termine della farmacoterapia cronica con PPI e sulle opportunità di prevenire queste complicazioni.
Negli studi sugli animali, i PPI hanno sollevato preoccupazioni circa un potenziale di ipergastrinemia, ma gli studi sull’uomo non hanno mostrato un’associazione.1 Pertanto, le conseguenze a lungo termine dell’uso cronico di PPI possono essere raggruppate in due categorie principali, malassorbimento e infezioni.1 Il malassorbimento secondario all’uso di PPI colpisce il calcio e il magnesio, e la letteratura specifica due infezioni più spesso associate all’uso di PPI, Clostridium difficile e polmonite. Sfortunatamente, in letteratura manca una definizione di “a lungo termine”; né le linee guida dell’AGA né quelle dell’ACG definiscono cosa si considera a lungo termine. Per il resto di questo articolo, gli autori usano lungo termine per designare una terapia superiore a 14 giorni, la terapia massima per i prodotti OTC.10,11
Malassorbimento
La prima potenziale conseguenza a lungo termine dell’uso cronico di PPI è il malassorbimento di minerali chiave nel corpo, cioè calcio e magnesio. La perdita di questi minerali potrebbe portare a fratture ossee o anomalie cardiache.
Riduzione dell’assorbimento di calcio (ipocalcemia): L’uso a lungo termine degli IPP è stato associato a un aumento del rischio di osteoporosi e a una diminuzione della densità minerale ossea (BMD), con un aumento del rischio di fratture del 35%.14 Il calcio ha un ruolo importante nella salute e nella formazione delle ossa, in quanto è un componente chiave dell’idrossiapatite (il principale elemento strutturale delle ossa). Il materiale osseo è un’importante riserva di calcio e può contenere più del 99% del calcio di un corpo.15 L’ipotesi del meccanismo delle fratture ossee indotte da PPI è che l’assorbimento del calcio dalla dieta dipenda da un ambiente acido nel tratto gastrointestinale (GI). A causa della diminuzione dell’acidità dovuta all’effetto farmacologico degli IPP, si verifica una potenziale perdita di assorbimento del calcio. Questa riduzione dell’assorbimento del calcio porta a una diminuzione dell’attività osteoclastica e quindi a una diminuzione della BMD, aumentando così il rischio di frattura.1
Le linee guida ACG 2013 sulla GERD affermano che l’osteoporosi esistente non è una controindicazione alla terapia con PPI.13 I pazienti con osteoporosi possono rimanere in terapia con PPI a meno che non esista un altro fattore di rischio per la frattura dell’anca.13 Inoltre, nel marzo 2011, la FDA ha modificato il suo avvertimento su osteoporosi e fratture. Si è concluso che i prodotti OTC non giustificano modifiche all’etichetta per includere avvertenze sul rischio di frattura.16
Tuttavia, diversi studi hanno dimostrato un’associazione tra l’uso di PPI a lungo termine e il rischio di fratture, ma contengono numerosi fattori di confondimento. Fattori di rischio comuni per le fratture, come uno stile di vita sedentario e l’uso concomitante di alcuni farmaci (ad esempio, diuretici tiazidici, terapia ormonale sostitutiva, corticosteroidi) sono spesso osservati in pazienti che assumono abitualmente PPI.14 Inoltre, i pazienti che assumono alte dosi di PPI sono a più alto rischio di frattura rispetto ai pazienti che assumono dosi inferiori di OTC.17 Infine, i pazienti che assumono PPI per periodi di tempo prolungati (> 1 anno) hanno maggiori probabilità di subire una frattura.18
Un’analisi dei dati ottenuti dal Canadian Multicentre Osteoporosis Study ha rivelato che l’uso di PPI era associato a una minore BMD, in particolare all’anca e al collo del femore, rispetto all’uso senza PPI.19 Tuttavia, l’uso di PPI a lungo termine non era associato a un calo accelerato della BMD. Targownik et al hanno riferito che i pazienti che usavano gli IPP avevano una BMD più bassa; tuttavia, questi pazienti erano significativamente più anziani (66,3 vs. 60,9 anni; P <.001) e avevano un indice di massa corporea (BMI) medio più alto (28.3 vs. 26.9; P <.001).19
I dati rimangono relativamente inconcludenti e contrastanti per quanto riguarda l’entità dell’associazione tra PPI e frattura in assenza di ulteriori fattori di rischio. Secondo le linee guida ACG del 2013, non ci sono prove sufficienti per giustificare test di routine della BMD, supplementazione di calcio o altre precauzioni di routine a causa dell’uso di IPP.13 Al contrario, Health Canada ha emesso un’allerta nell’aprile 2013 affermando che i pazienti con fattori di rischio esistenti per l’osteoporosi dovrebbero essere monitorati attentamente e dovrebbero anche ricevere una terapia a breve termine con IPP alla dose minima efficace.20 Questo è parallelo alle attuali raccomandazioni della FDA, nonostante la mancanza di raccomandazioni dell’ACG.16 Se l’integrazione di calcio è indicata, l’uso del citrato di calcio è l’integratore di calcio preferito nei pazienti che assumono PPI, poiché può essere assorbito in assenza di un ambiente acido.1
Riduzione dell’assorbimento del magnesio (ipomagnesiemia): Nel marzo 2011, la FDA ha pubblicato un avvertimento riguardante i bassi livelli di magnesio nel siero associati all’uso a lungo termine degli IPP.21 Un’analisi dei rapporti dell’Adverse Event Reporting System (AERS) della FDA afferma che circa l’1% dei pazienti che hanno sperimentato un effetto avverso mentre prendevano un IPP hanno sperimentato l’ipomagnesiemia.21 Il meccanismo dietro i cambiamenti nell’assorbimento è sconosciuto. I sintomi dell’ipomagnesiemia includono convulsioni, aritmie, ipotensione e tetania. L’ipomagnesiemia è anche potenzialmente fatale.22 L’ipomagnesiemia correlata all’uso cronico degli IPP non è stata affrontata nelle linee guida ACG del 2013.13
Tutti gli IPP sono associati a una diminuzione dell’assorbimento del magnesio.21 L’ipomagnesiemia era più comune nei pazienti anziani che assumevano un IPP (età media 64,4 anni).21 Il tempo medio di insorgenza dell’ipomagnesiemia era di 5,5 anni dall’inizio della terapia.21 Analogamente, una revisione sistematica dei case report ha rilevato che i pazienti che presentavano ipomagnesiemia in associazione all’uso di PPI presentavano anche altri disturbi elettrolitici, in particolare ipokaliemia e ipocalcemia.23 L’ipomagnesiemia generalmente si risolveva con l’interruzione dell’IPP e si ripresentava subito dopo la ripresa della terapia.24
L’uso concomitante di farmaci che diminuiscono anche il magnesio aumenta il rischio di ipomagnesiemia significativa. Danziger et al hanno riportato che i pazienti che assumono un PPI con un diuretico hanno quasi il 55% di rischio in più di ipomagnesiemia rispetto ai pazienti che assumono solo un PPI.22
Un Drug Safety Communication della FDA avverte dei rischi di ipomagnesiemia e raccomanda ai fornitori di monitorare i livelli sierici di magnesio nei pazienti che assumono PPI.21 La FDA suggerisce ai fornitori di ottenere i livelli di magnesio nel siero prima dell’inizio della terapia e periodicamente in seguito per i pazienti che continueranno un trattamento prolungato e per i pazienti che assumono farmaci che causano anche ipo-magnesemia. I pazienti che presentano un’ipomagnesiemia clinicamente significativa possono richiedere l’interruzione della terapia con PPI, la sostituzione del magnesio con metodi orali o endovenosi, e il trattamento con una classe alternativa di farmaci per le condizioni gastrointestinali come un H2RA.1
Infezioni
In aggiunta alla diminuzione dell’assorbimento di magnesio e calcio, i pazienti che assumono PPI a lungo termine possono essere ad un aumentato rischio di infezioni. L’ipotesi per il meccanismo d’azione è che le secrezioni acide gastriche agiscono come un meccanismo di difesa contro i batteri enterici, e l’aumento del pH gastrico durante l’uso di PPI permette la colonizzazione di microbi opportunisti.1 Le linee guida ACG del 2013 hanno messo in guardia sul rischio di un aumento delle infezioni da C difficile e della polmonite acquisita in comunità (CAP).13
Clostridium difficile: in uno studio retrospettivo del 2005, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti che assumevano PPI avevano un hazard ratio (HR) di 2,9 (95% CI, 2,4-3,4); cioè, i pazienti avevano un aumento di 2,9 volte del rischio di acquisire il C difficile rispetto ai pazienti che non assumevano PPI.25 Il settantacinque per cento dei pazienti con casi riportati aveva più di 65 anni. Non solo l’uso a lungo termine di PPI causa un aumento dell’incidenza di C difficile, ma i pazienti che hanno ricevuto un PPI durante il trattamento di C difficile avevano anche il 42% (95% CI, 1,11-1,82) di probabilità di avere un’infezione ricorrente dopo aver terminato la terapia.25
Uno studio del 2010 di Linsky et al ha esaminato l’associazione tra uso di PPI e C difficile ricorrente.26 Gli autori hanno determinato se il paziente avesse o meno un’infezione da C difficile ricorrente, da 15 a 90 giorni dopo l’infezione iniziale da C difficile, se il paziente avesse ricevuto un PPI entro 14 giorni dall’infezione iniziale da C difficile. L’HR per i pazienti esposti a PPI durante il trattamento era 1,42 (95% CI, 1,11-1,82). Per i pazienti di età superiore agli 80 anni, l’HR aumenta da 1,42 a 1,86 (95% CI, 1,15-3,01).26
Nel 2012, la FDA ha emesso una dichiarazione che dettaglia la relazione tra la diarrea associata al C difficile (CDAD) con l’uso di un PPI.27 L’avviso di sicurezza della FDA avverte i pazienti e gli operatori sanitari di considerare la CDAD se un paziente prende un PPI e sperimenta diarrea persistente.27 La FDA raccomanda inoltre che i pazienti assumano la dose più bassa per il periodo di tempo più breve per trattare la loro condizione attuale.27 Le linee guida ACG del 2013 raccomandano l’uso dei PPI con cautela nei pazienti con un rischio di infezioni da C difficile.13
Polmonite acquisita in comunità: I pazienti che assumono PPI possono potenzialmente essere a rischio maggiore di CAP. Tuttavia, il grado di associazione non è chiaro a causa di dati contrastanti.28-30 Le linee guida ACG del 2013 affermano che l’uso di PPI a breve termine può aumentare il rischio di CAP, ma il rischio non sembra essere elevato nell’uso a lungo termine.13
Uno studio di coorte del 2012 di de Jagar et al ha mostrato che i pazienti che assumevano PPI avevano una probabilità 2,23 volte (95% CI, 1,28-3,75) maggiore di sviluppare un’infezione da CAP rispetto ai pazienti che non assumevano PPI.31 Sfortunatamente, la durata della prescrizione ai pazienti non era inclusa nel disegno dello studio.31 In una meta-analisi completata nel 2004, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti che assumevano un agente soppressivo dell’acido, sia un PPI che un H2RA, avevano 4,5 (95% CI, 3,8-5,1) volte più probabilità di sviluppare una polmonite.30 La durata media di utilizzo degli H2RA era di 2,8 mesi; per gli IPP la durata media era di 5 mesi.30
Conversamente, uno studio del 2008 condotto da Sarkar et al ha mostrato che l’uso corrente di PPI non era associato a un aumento del rischio di CAP (odds ratio 1,02, 95% CI 0,97-1,08).29 Tuttavia, lo studio ha osservato un aumento del rischio di acquisire un’infezione nei pazienti iniziati con un PPI negli ultimi 14 giorni (OR aggiustato 3,21, 95% CI 2,46-4,18).29
I dati supportano un aumento a breve termine del rischio di infezioni da polmonite, ma sono contrastanti riguardo alle conseguenze a lungo termine. Nonostante i dati contrastanti, questo rischio è importante da considerare, soprattutto a causa dei nuovi regolamenti del Centers for Medicare & Medicaid (CMS) sulle riammissioni ospedaliere.32 Laheij et al hanno determinato che il tasso di incidenza della polmonite era di 2,5 per 100 anni-paziente per i pazienti che assumevano PPI.30 Con 65,7 milioni di prescrizioni di solo omeprazolo e un costo aumentato di 15.682 dollari per i beneficiari di Medicare a causa di ricoveri per polmonite, il rischio di infezioni associate all’uso di PPI giustifica la vigilanza e la medicina basata sull’evidenza da parte del farmacista.33,34
Conclusione
I PPI sono una classe di farmaci efficaci e sicuri. Offrono sollievo ai pazienti in un sistema sanitario centrato sul paziente. Sfortunatamente, questi agenti hanno potenzialmente alcune conseguenze a lungo termine dall’uso continuato, compresi i problemi di malassorbimento e l’aumento del rischio di infezioni. Il farmacista può essere un avvocato per il paziente nel sistema ospedaliero o nella comunità, comprendendo questi rischi e promuovendo un’assistenza centrata sul paziente, dando la possibilità a un paziente ben informato di prendere decisioni sulla salute.
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